肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病,，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）則占所有類型肺癌的85%以上,。
表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑易瑞沙（Gefinitib）和特羅凱（Erlotinib）等已在臨床治療非小細(xì)胞肺癌病人中獲得巨大成功，但其耐藥問題也日益突出,，耐藥的主要原因是EGFR T790M突變,，約占耐藥病人總數(shù)的50%,。目前雖有第二代EGFR 非可逆抑制劑（Canertinib、Afatinib,、Neratinib,、Pelitinib等）進入臨床試驗，但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差,，造成藥物臨床耐受劑量較低,，在其最大耐受劑量（MTD）下，藥物無法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對多數(shù)耐藥病人無效,。多數(shù)臨床試驗也已被迫終止,。
開發(fā)具有高特異性EGFR T790M突變體抑制劑已成為解決Gefitinib等藥物臨床耐藥的一個重要策略，但進展緩慢,。2009年，Nature雜志報道了第一個選擇性EGFR T790M非可逆抑制劑WZ4002,，但因為知識產(chǎn)權(quán)糾紛無法進一步開發(fā),；2012年，美國Clovis Oncology 公司才啟動了其選擇性的EGFRT790M突變體抑制劑CO-1686的I期臨床研究,，但該化合物選擇性一般,，僅為25倍[Kd(EGFRWT)/ Kd(EGFRL858R/T790M ) = 25]。
中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院丁克博士研究團隊通過多年努力,，成功設(shè)計和合成了Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one類化合物作為全新的特異性EGFR T790M抑制劑,。代表性化合物3g對EGFRT790M/L858R 的Kd為2.6nM，其選擇性高達(dá)120-240倍,。進一步研究表明,，化合物在較高濃度下對其它456激酶不產(chǎn)生明顯抑制，是目前特異性最高的EGFR T790M突變體抑制劑之一,。同時,，3g也可有效地抑制攜帶EGFRL858R/T790M 突變的耐藥性H1975肺癌細(xì)胞的增殖（IC50為86nM），而對攜帶EGFRWT的正常細(xì)胞不產(chǎn)生明顯的抑制作用（IC50> 10mM）,。
部分結(jié)果已在J. Med. Chem. (2013, 56,4738–4748) 和Angew. Chem. Int. Ed.（2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302313）等雜志在線發(fā)表,。（生物谷 Bioon.com）
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Angewandte DOI: 10.1002/anie.201302313
Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one Derivatives as Selective Inhibitors of EGFR Threonine790 to Methionine790 (T790M) Mutants
Tianfeng Xu, Lianwen Zhang, Shilin Xu, Chao-Yie Yang, Jinfeng Luo, Fang Ding, Xiaoyun Lu, Yingxue Liu, Zhengchao Tu, Shiliang Li, Prof. Duanqing Pei, Qian Cai, Honglin Li, Xiaomei Ren, Shaomeng Wang, Ke Ding
Catching the mutants: Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one derivatives (see example) were identified as specific inhibitors of EGFRT790M mutants. The compounds bound with T790M or L858R/T790M mutants with significantly lower Kd values than that with EGFRWT. They also selectively inhibited EGFR signal transduction and proliferation of NSCLC cells harboring EGFRL858R/T790M mutation, but were significantly less potent to cells with EGFRWT
