近日，從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉,，該校生命科學(xué)學(xué)院教授吳緬與美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授楊小魯合作,，在癌癥代謝機(jī)制研究中取得突破性發(fā)現(xiàn)，證實P73蛋白激活了癌細(xì)胞中的磷酸戊糖途徑,，支持了腫瘤細(xì)胞的增殖,。該成果為腫瘤代謝研究找到了新的機(jī)理，并為腫瘤治療提供了新的思路,。相關(guān)研究在《自然—細(xì)胞生物學(xué)》以長文形式在線發(fā)表,。
P73是P53家族蛋白成員之一,，通常被人們視為一種潛在的腫瘤抑制因子。然而P73在人類腫瘤細(xì)胞中很少發(fā)生缺失或突變,，反而呈現(xiàn)出很高量的表達(dá),。P73在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)是否有利于腫瘤細(xì)胞生長成為長期困惑科學(xué)界的問題,。
吳緬和楊小魯課題組經(jīng)過多年合作研究發(fā)現(xiàn)，P73是通過一條葡萄糖代謝旁路即磷酸戊糖途徑,，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,。他們通過實驗證明，高量表達(dá)的P73使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性大大增強(qiáng),，從而激活了在正常細(xì)胞中較少被使用的代謝旁路,，即磷酸戊糖途徑,，細(xì)胞中大量的葡萄糖通過這一旁路被消耗,。這一代謝途徑無法產(chǎn)生細(xì)胞生長必需的能量,，而是產(chǎn)生大量戊糖與強(qiáng)還原劑NAPDH，前者用于合成核苷酸,，后者則會參與脂肪酸合成和清除一種對腫瘤細(xì)胞有抑制作用的氧化物，從而滿足腫瘤細(xì)胞無限,、旺盛的生長,。
正常情況下,，細(xì)胞在有氧,、無氧情況下分別進(jìn)行有氧代謝和糖酵解,；而腫瘤細(xì)胞無論在有氧或無氧情況下,，都通過糖酵解進(jìn)行代謝，大量消耗葡萄糖,。這是德國諾貝爾獎得主奧托·瓦博格提出的“瓦博格效應(yīng)”,。上述研究部分解釋了該效應(yīng)的發(fā)生機(jī)理。
吳緬介紹說,，這項研究成果表明，通過準(zhǔn)確選擇藥物作用的靶位并干預(yù)磷酸戊糖途徑,，有望在腫瘤治療中實現(xiàn)新的突破,。（生物谷Bioon.com）
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Nature Cell Biology doi:10.1038/ncb2789
TAp73 enhances the pentose phosphate pathway and supports cell proliferation
Wenjing Du, Peng Jiang, Anthony Mancuso, Aaron Stonestrom, Michael D. Brewer, Andy J. Minn, Tak W. Mak, Mian Wu & Xiaolu Yang
TAp73 is a structural homologue of the pre-eminent tumour suppressor p53. However, unlike p53, TAp73 is rarely mutated, and instead is frequently overexpressed in human tumours. It remains unclear whether TAp73 affords an advantage to tumour cells and if so, what the underlying mechanism is. Here we show that TAp73 supports the proliferation of human and mouse tumour cells. TAp73 activates the expression of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the rate-limiting enzyme of the pentose phosphate pathway (PPP). By stimulating G6PD, TAp73 increases PPP flux and directs glucose to the production of NADPH and ribose, for the synthesis of macromolecules and detoxification of reactive oxygen species (ROS). The growth defect of TAp73-deficient cells can be rescued by either enforced G6PD expression or the presence of nucleosides plus an ROS scavenger. These findings establish a critical role for TAp73 in regulating metabolism, and connect TAp73 and the PPP to oncogenic cell growth.
