2007年10月16日，北京生命科學(xué)研究所柴繼杰博士實(shí)驗(yàn)室在《結(jié)構(gòu)》（Structure）雜志上發(fā)表了題為Structural Basis of EZH2 Recognition by EED的文章,，該文章報(bào)道了EED與EZH2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)及功能研究結(jié)果,。
表觀遺傳學(xué)是生命科學(xué)中一個(gè)普遍而又十分重要的新的研究領(lǐng)域。它不僅對(duì)基因表達(dá),、調(diào)控,、遺傳有重要作用，而且在腫瘤,、免疫等許多疾病的發(fā)生和防治中亦具有十分重要的意義,。它是生命科學(xué)中近年來(lái)一個(gè)研究熱點(diǎn)。表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要進(jìn)展是表明在哺乳動(dòng)物和果蠅中PRC2復(fù)合物具有內(nèi)在的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的活性,，EED和EZH2復(fù)合物是PRC2的核心組分,，其它的組分參與酶活性的調(diào)節(jié)。EED蛋白包含WD40結(jié)構(gòu)域,。WD40是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域,，參與多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞凋亡,、轉(zhuǎn)錄抑制等等,。盡管其作為一類非常保守的識(shí)別結(jié)構(gòu)域獲得了廣泛的認(rèn)可，但是WD40結(jié)構(gòu)域的底部是如何特異性識(shí)別它的相互作用的配體目前還不是很清楚,。為了解EED蛋白是如何特異的識(shí)別EZH2并調(diào)節(jié)其酶活性,，研究人員解析了EED與EZH2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的解析揭示EED是通過(guò)其WD40結(jié)構(gòu)域的底部去識(shí)別EZH2,，并且識(shí)別的基序在EZH1和E(Z)中非常保守,，結(jié)合結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的突變?cè)囼?yàn)結(jié)果，從而確定了在識(shí)別中起重要作用的氨基酸,。這些結(jié)果將有助于理解其它的包含WD40結(jié)構(gòu)域的蛋白是如何特異性識(shí)別其配體的,。根據(jù)得到的結(jié)構(gòu)結(jié)果，研究者提出了EED可能參與EZH2酶活性的調(diào)節(jié)的機(jī)制。這些結(jié)果也提示研究者們可能通過(guò)設(shè)計(jì)小分子化合物來(lái)干擾其酶活性,，從而為藥物開(kāi)發(fā)提供依據(jù),。
From left to right: Peiyuan Liu, Dr. Jijie Chai, Dr. Zhifu Han
該論文的第一作者是韓志富博士，論文的其他作者還有邢新苗,、劉培源,、張茵，Princeton大學(xué)的胡敏博士,。柴繼杰博士是論文通訊作者,。
該項(xiàng)研究為科技部863和北京市科委資助課題。在北京生命科學(xué)研究所完成,。(北京生命科學(xué)研究所)
原始出處:
Structure, Vol 15, 1306-1315, 16 October 2007
Article
Structural Basis of EZH2 Recognition by EED
Zhifu Han,1 Xinmiao Xing,1 Min Hu,2 Yin Zhang,1 Peiyuan Liu,1 and Jijie Chai1,
1 National Institute of Biological Sciences, Beijing 102206, China
2 Department of Molecular Biology, Princeton University, Princeton, NJ 08544, USA
Corresponding author
Jijie Chai
[email protected]
The WD-repeat domain is a highly conserved recognition module in eukaryotes involved in diverse cellular processes. It is still not well understood how the bottom of a WD-repeat domain recognizes its binding partners. The WD-repeat-containing protein EED is one component of the PRC2 complex that possesses histone methyltransferase activity required for gene repression. Here we report the crystal structure of EED in complex with a 30 residue peptide from EZH2. The structure reveals that the peptide binds to the bottom of the WD-repeat domain of EED. The structural determinants of EZH2-EED interaction are present not only in EZH2 and EZH1 but also in its Drosophila homolog E(Z), suggesting that the recognition of ESC by E(Z) in Drosophila employs similar structural motifs. Structure-based mutagenesis identified critical residues from both EED and EZH2 for their interaction. The structure presented here may provide a template for understanding of how WD-repeat proteins recognize their interacting proteins.
