導(dǎo)語(yǔ)：清華大學(xué)施一公教授最新研究動(dòng)態(tài),。4月30日,，施一公教授研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名學(xué)術(shù)雜志Cell發(fā)表最新研究論文,。文章初步揭示了CED-4調(diào)控CED-3的機(jī)理，其工作顯示CED-4細(xì)胞凋亡體以八聚體的形式存在,。
細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）是在所有多細(xì)胞生物中起關(guān)鍵作用的基 本生命過(guò)程,，細(xì)胞凋亡的異常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重病變，比如癌癥,、老年癡呆癥等等,。因此揭示細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理不僅可以加深我們對(duì)這一基本生命過(guò)程的了解，還可以對(duì) 開(kāi)發(fā)新型抗癌,、預(yù)防老年癡呆的藥物起提供線索,。
研究細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要模式生物是秀麗線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans），MIT的Bob Horvitz教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組因?yàn)橥ㄟ^(guò)遺傳學(xué)揭示egl-1,，ced-9,，ced-4和ced-3組成的程序性細(xì)胞死亡的線性調(diào)控通路而獲得2002年的諾貝爾獎(jiǎng),。
施一公教授領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室一直致力于對(duì)細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)理的研究。顏 寧教授的博士研究即因?yàn)榻沂綞GL-1,、CED-9調(diào)控CED-4的機(jī)理而獲得2005年的“青年科學(xué)家獎(jiǎng)”（北美地區(qū)）,，這條通路上的下一個(gè)重要問(wèn)題 CED-4激活CED-3蛋白酶的分子機(jī)理一直不清楚。他們研究CED-4細(xì)胞凋亡體的結(jié)構(gòu)與功能近10年,，中間一度陷入瓶頸狀態(tài),。直至2008年在清華 大學(xué)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶體結(jié)構(gòu),。據(jù)知,，這是施一公和顏寧回國(guó)之后合作解析的第一個(gè)重要結(jié)構(gòu)。此后又歷經(jīng)十?dāng)?shù)次的 同步輻射數(shù)據(jù)收集,，終于利用在上海同步輻射收集的數(shù)據(jù)把結(jié)構(gòu)修正到3.55埃,，同時(shí)經(jīng)過(guò)近兩年的生化分析，初步揭示了CED-4調(diào)控CED-3的機(jī)理,，研究結(jié)果于2010年4月30日發(fā)表于CELL,。
他們的工作顯示CED-4細(xì)胞凋亡體以八聚體的形式存在。 CED-4八聚體組成一個(gè)碗狀結(jié)構(gòu),。他們還解析了CED-4與CED-3的復(fù)合物結(jié)構(gòu),，然而，盡管晶體中確實(shí)含有CED-3,，結(jié)構(gòu)中卻看不到CED-3的 存在,。晶體學(xué)分析顯示CED-3坐落于CED-4的碗中，其衍射密度因不對(duì)稱(chēng)性而抵消,?；诮Y(jié)構(gòu)和生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們提出了CED-4激活CED-3的分 子機(jī)制模型：CED-4八聚體通過(guò)募集兩個(gè)CED-3分子到它的碗中而激活CED-3,，CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性,，而執(zhí)行其殺死細(xì)胞的功能。同時(shí),，CED-4作為AAA+ ATPase家族的重要成員,，該結(jié)構(gòu)顯示了與以往不同的AAA+ ATPase寡聚化形式，并揭示了NB-ARC（nucleotide-binding, Apaf-1,R proteins, and CED-4）家族蛋白結(jié)構(gòu)組織上的一些共同原則,，為研究這一家族的植物抗性R蛋白以及發(fā)炎體（inflammasome）的結(jié)構(gòu)與功能提供了重要基礎(chǔ),。(生物谷Bioon.com)
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生物谷推薦原文出處：
Cell 10.1016/j.cell.2010.03.017
Crystal Structure of the Caenorhabditis elegans Apoptosome Reveals an Octameric Assembly of CED-4
Shiqian Qi, Yuxuan Pang, Qi Hu, Qun Liu, Hua Li, Yulian Zhou, Tianxi He, Qionglin Liang, Yexing Liu, Xiaoqiu Yuan, Guoan Luo, Huilin Li, Jiawei Wang, Nieng Yan, Yigong Shi
The CED-4 homo-oligomer or apoptosome is required for initiation of programmed cell death in Caenorhabditis elegans by facilitating autocatalytic activation of the CED-3 caspase zymogen. How the CED-4 apoptosome assembles and activates CED-3 remains enigmatic. Here we report the crystal structure of the complete CED-4 apoptosome and show that it consists of eight CED-4 molecules, organized as a tetramer of an asymmetric dimer via a previously unreported interface among AAA+ ATPases. These eight CED-4 molecules form a funnel-shaped structure. The mature CED-3 protease is monomeric in solution and forms an active holoenzyme with the CED-4 apoptosome, within which the protease activity of CED-3 is markedly stimulated. Unexpectedly, the octameric CED-4 apoptosome appears to bind only two, not eight, molecules of mature CED-3. The structure of the CED-4 apoptosome reveals shared principles for the NB-ARC family of AAA+ ATPases and suggests a mechanism for the activation of CED-3.
