近日來自美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和荷蘭烏特勒支大學(xué)的科學(xué)家組成的研究小組揭示了人類補(bǔ)體系統(tǒng)中兩個(gè)關(guān)鍵酶復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，研究論文發(fā)表在12月24日的 Science 上,。
補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體重要的免疫效應(yīng)系統(tǒng)之一,，由血漿補(bǔ)體成分、可溶性和模型補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白,、補(bǔ)體受體等30余種糖蛋白組成,，是一個(gè)具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng),。當(dāng)受到抗原-抗體復(fù)合物或微生物激活時(shí),，可發(fā)揮調(diào)節(jié)吞噬、裂解細(xì)胞,、介導(dǎo)炎癥,、免疫調(diào)節(jié)和清除免疫復(fù)合物等多種生物學(xué)效應(yīng),。研究證實(shí)補(bǔ)體系統(tǒng)異常至少與30多種疾病相關(guān),，包括中風(fēng),、心肌梗死以及年齡相關(guān)性黃斑退行性改變等,。
“新研究發(fā)現(xiàn)為我們開發(fā)新的藥物治療提供了一個(gè)分子支架,，” 賓斯法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的John Lambris博士說：“現(xiàn)在我們知道了哪些區(qū)域?qū)τ谶@些補(bǔ)體蛋白的活性至關(guān)重要,，基于此我們就能設(shè)計(jì)出特異的補(bǔ)體抑制劑靶向相關(guān)復(fù)合物，抑制補(bǔ)體激活的級聯(lián)反應(yīng),。”
機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)的激活是一個(gè)非常復(fù)雜的生化過程，有多個(gè)分子和細(xì)胞事件參與其中,，補(bǔ)體活化最終可招募和活化免疫細(xì)胞，并破壞和清除機(jī)體內(nèi)的病原體和損傷細(xì)胞,。在補(bǔ)體效應(yīng)的放大連鎖反應(yīng)中,，補(bǔ)體蛋白C3首先活化裂解為C3b，C3b在靶細(xì)胞表面與B因子結(jié)合形成C3bB復(fù)合物,。D因子裂解C3bB復(fù)合物生成活性的C3bBb,，而C3bBb復(fù)合物作為旁路途經(jīng)的C3轉(zhuǎn)化酶，又可進(jìn)一步裂解C3,，這樣使得補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)不斷的快速放大,。在新研究中Lambris針對這一過程中關(guān)鍵的兩個(gè)酶復(fù)合物C3bB 和 C3bBD進(jìn)行了研究。
為了獲取C3bB 和 C3bBD的結(jié)構(gòu)圖像,，研究人員首先生成了一些可使復(fù)合物穩(wěn)定在活性狀態(tài)的突變蛋白,。然后,，Lambris和合作者、荷蘭烏特勒支大學(xué)的Gros利用X射線衍射晶體分析技術(shù)在原子水平上詳細(xì)地分析了兩個(gè)復(fù)合物,。他們發(fā)現(xiàn)在與C3b結(jié)合后,，B因子改變了自身的形狀形成了一種“開放激活”的C3bB復(fù)合物。D因子本身由于存在一個(gè)自身抑制環(huán)阻斷了酶的活性位點(diǎn)從而使其處于失活狀態(tài),。當(dāng)D因子特異地與C3bB復(fù)合物結(jié)合后,，抑制環(huán)改變了它的位置，從而激活D因子裂解C3bB形成了C3bBb復(fù)合物,。
“新研究發(fā)現(xiàn)為補(bǔ)體系統(tǒng)的幾個(gè)安全特性從分子水平上提供了解釋,。它揭示了自身失活的D因子與C3bB結(jié)合后激活的機(jī)制，表明補(bǔ)體系統(tǒng)利用了一種‘雙保險(xiǎn)’機(jī)制防止在缺乏靶目標(biāo)時(shí)異常激活補(bǔ)體,，”Lambris說：“此外研究數(shù)據(jù)可以幫助我們設(shè)計(jì)出D因子的抑制物,，這或許將有助于推動補(bǔ)體相關(guān)疾病的治療。”（生物谷Bioon.com）
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Science DOI: 10.1126/science.1195821
Structures of C3b in Complex with Factors B and D Give Insight into Complement Convertase Formation
Abstract
Activation of the complement cascade induces inflammatory responses and marks cells for immune clearance. In the central complement-amplification step, a complex consisting of surface-bound C3b and factor B is cleaved by factor D to generate active convertases on targeted surfaces. We present crystal structures of the pro-convertase C3bB at 4 angstrom resolution and its complex with factor D at 3.5 angstrom resolution. Our data show how factor B binding to C3b forms an open “activation” state of C3bB. Factor D specifically binds the open conformation of factor B through a site distant from the catalytic center and is activated by the substrate, which displaces factor D’s self-inhibitory loop. This concerted proteolytic mechanism, which is cofactor-dependent and substrate-induced, restricts complement amplification to C3b-tagged target cells.
