近日來自美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院和荷蘭烏特勒支大學的科學家組成的研究小組揭示了人類補體系統(tǒng)中兩個關鍵酶復合物的原子結(jié)構(gòu),，研究論文發(fā)表在12月24日的 Science 上,。
補體系統(tǒng)是機體重要的免疫效應系統(tǒng)之一，由血漿補體成分,、可溶性和模型補體調(diào)節(jié)蛋白、補體受體等30余種糖蛋白組成,，是一個具有精密調(diào)控機制的蛋白質(zhì)反應系統(tǒng),。當受到抗原-抗體復合物或微生物激活時，可發(fā)揮調(diào)節(jié)吞噬,、裂解細胞、介導炎癥,、免疫調(diào)節(jié)和清除免疫復合物等多種生物學效應。研究證實補體系統(tǒng)異常至少與30多種疾病相關,，包括中風,、心肌梗死以及年齡相關性黃斑退行性改變等,。
“新研究發(fā)現(xiàn)為我們開發(fā)新的藥物治療提供了一個分子支架,，” 賓斯法尼亞大學醫(yī)學院的John Lambris博士說：“現(xiàn)在我們知道了哪些區(qū)域?qū)τ谶@些補體蛋白的活性至關重要,，基于此我們就能設計出特異的補體抑制劑靶向相關復合物，抑制補體激活的級聯(lián)反應,。”
機體補體系統(tǒng)的激活是一個非常復雜的生化過程,，有多個分子和細胞事件參與其中,，補體活化最終可招募和活化免疫細胞，并破壞和清除機體內(nèi)的病原體和損傷細胞,。在補體效應的放大連鎖反應中，補體蛋白C3首先活化裂解為C3b,，C3b在靶細胞表面與B因子結(jié)合形成C3bB復合物,。D因子裂解C3bB復合物生成活性的C3bBb，而C3bBb復合物作為旁路途經(jīng)的C3轉(zhuǎn)化酶,，又可進一步裂解C3,，這樣使得補體級聯(lián)反應不斷的快速放大。在新研究中Lambris針對這一過程中關鍵的兩個酶復合物C3bB 和 C3bBD進行了研究,。
為了獲取C3bB 和 C3bBD的結(jié)構(gòu)圖像,，研究人員首先生成了一些可使復合物穩(wěn)定在活性狀態(tài)的突變蛋白,。然后,，Lambris和合作者、荷蘭烏特勒支大學的Gros利用X射線衍射晶體分析技術(shù)在原子水平上詳細地分析了兩個復合物,。他們發(fā)現(xiàn)在與C3b結(jié)合后,，B因子改變了自身的形狀形成了一種“開放激活”的C3bB復合物。D因子本身由于存在一個自身抑制環(huán)阻斷了酶的活性位點從而使其處于失活狀態(tài),。當D因子特異地與C3bB復合物結(jié)合后，抑制環(huán)改變了它的位置,，從而激活D因子裂解C3bB形成了C3bBb復合物,。
“新研究發(fā)現(xiàn)為補體系統(tǒng)的幾個安全特性從分子水平上提供了解釋,。它揭示了自身失活的D因子與C3bB結(jié)合后激活的機制,，表明補體系統(tǒng)利用了一種‘雙保險’機制防止在缺乏靶目標時異常激活補體，”Lambris說：“此外研究數(shù)據(jù)可以幫助我們設計出D因子的抑制物,，這或許將有助于推動補體相關疾病的治療。”（生物谷Bioon.com）
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Science DOI: 10.1126/science.1195821
Structures of C3b in Complex with Factors B and D Give Insight into Complement Convertase Formation
Abstract
Activation of the complement cascade induces inflammatory responses and marks cells for immune clearance. In the central complement-amplification step, a complex consisting of surface-bound C3b and factor B is cleaved by factor D to generate active convertases on targeted surfaces. We present crystal structures of the pro-convertase C3bB at 4 angstrom resolution and its complex with factor D at 3.5 angstrom resolution. Our data show how factor B binding to C3b forms an open “activation” state of C3bB. Factor D specifically binds the open conformation of factor B through a site distant from the catalytic center and is activated by the substrate, which displaces factor D’s self-inhibitory loop. This concerted proteolytic mechanism, which is cofactor-dependent and substrate-induced, restricts complement amplification to C3b-tagged target cells.
