近日,，《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志發(fā)表了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合研究中心的研究人員的研究成果,。研究人員通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析方法,，解析了一種關(guān)鍵蛋白的新作用，并提出了解析這一蛋白生物學(xué)功能的重要框架,。
文章的通訊作者是清華大學(xué)生科院院長(zhǎng)施一公,，以及生科院教授俞立。作為近年來(lái)處于風(fēng)頭浪尖的話(huà)題人物,，施一公教授頂住了各方面壓力,，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域獲得了一個(gè)又一個(gè)重要的研究成果，其研究組主要研究方向包括腫瘤抑制因子和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能研究,；與重大疾病相關(guān)膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的研究,；細(xì)胞內(nèi)生物大分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)與功能研究。
Beclin 1基因也稱(chēng)為BECN 1基因,，最早是由于Liang等人在致死性Sinbis病毒性腦炎的大鼠中發(fā)現(xiàn)的,，其編碼蛋白是一種分子量為60ku的蛋白,。之前的研究顯示Beclin 1基因在自噬作用中扮演了重要的角色，并且與腫瘤的發(fā)生有關(guān),，但是至今這一基因功能的分子機(jī)制,，科學(xué)家們?nèi)匀徊淮笄宄?/p>
在這篇文章中，研究人員獲得了Beclin 1蛋白中一個(gè)進(jìn)化保守結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)（分辨率為1.6Å）,，這一結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出不同以往的折疊——三個(gè)結(jié)構(gòu)重復(fù)對(duì)稱(chēng)排列在一個(gè)中心軸周?chē)?/p>
研究人員認(rèn)為這一保守結(jié)構(gòu)域是一種新型膜結(jié)合位點(diǎn)類(lèi)型,，主要傾向于富含磷脂的脂質(zhì)膜，在結(jié)構(gòu)域的表面環(huán)頂端有三個(gè)芳香族氨基酸,，作為與脂質(zhì)膜相互作用的疏水結(jié)構(gòu),，幫助膜和脂質(zhì)體構(gòu)形改變。研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了這三個(gè)芳香族殘基的突變實(shí)驗(yàn),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這將導(dǎo)致體外Beclin 1無(wú)法穩(wěn)定與脂質(zhì)膜相互作用,，并且干擾其在自噬過(guò)程中的作用。
這項(xiàng)研究提出了解析Beclin 1生物學(xué)功能的一個(gè)重要框架,，這將有助于科學(xué)家們更深入的了解自噬基因Beclin 1,，以及其編碼蛋白的作用機(jī)制。
膜蛋白的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究一直以來(lái)是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的重點(diǎn)及難點(diǎn),。1985年,，第一個(gè)膜蛋白結(jié)構(gòu)問(wèn)世，當(dāng)時(shí)共計(jì)僅有不到200個(gè)生物大分子結(jié)構(gòu),。而時(shí)至今日,，PDB收錄的近7萬(wàn)個(gè)生物大分子結(jié)構(gòu)中，膜蛋白結(jié)構(gòu)依然不多,，足見(jiàn)膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的困難,。清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心在過(guò)去幾年間相繼報(bào)道了多個(gè)新型膜蛋白晶體結(jié)構(gòu)，為膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究作出了重要貢獻(xiàn),，其成果在國(guó)際結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域獲得了充分關(guān)注,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/cr.2012.24
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PMID:
Crystal structure and biochemical analyses reveal Beclin 1 as a novel membrane binding protein
Weijiao Huang, Wooyoung Choi, Wanqiu Hu, Na Mi, Qiang Guo, Meisheng Ma, Mei Liu, Yuan Tian, Peilong Lu, Feng-Liang Wang, Haiteng Deng, Lei Liu, Ning Gao, Li Yu and Yigong Shi
The Beclin 1 gene is a haplo-insufficient tumor suppressor and plays an essential role in autophagy. However, the molecular mechanism by which Beclin 1 functions remains largely unknown. Here we report the crystal structure of the evolutionarily conserved domain (ECD) of Beclin 1 at 1.6 Å resolution. Beclin 1 ECD exhibits a previously unreported fold, with three structural repeats arranged symmetrically around a central axis. Beclin 1 ECD defines a novel class of membrane-binding domain, with a strong preference for lipid membrane enriched with cardiolipin. The tip of a surface loop in Beclin 1 ECD, comprising three aromatic amino acids, acts as a hydrophobic finger to associate with lipid membrane, consequently resulting in the deformation of membrane and liposomes. Mutation of these aromatic residues rendered Beclin 1 unable to stably associate with lipid membrane in vitro and unable to fully rescue autophagy in Beclin 1-knockdown cells in vivo. These observations form an important framework for deciphering the biological functions of Beclin 1.
