麻疹病毒（measles virus, MV）是引起小兒麻疹的元兇,。據(jù)世衛(wèi)組織（World Health Organization）統(tǒng)計(jì)，全球每年有約2,000萬(wàn)兒童罹患麻疹,，僅2010年就有約139,300患兒死于麻疹病毒感染。麻疹病毒傳染性強(qiáng),，發(fā)病率高,，除引起常見(jiàn)的咳嗽，高燒,，恐光和遍及面部,、軀干和上肢的皮疹外，還易與支氣管肺炎或腦膜炎等并發(fā),，造成很高的死亡率,。雖然麻疹疫苗可以有效控制麻疹病毒的感染和傳播，但麻疹疫苗并不完美,，不僅在疫苗覆蓋率低的國(guó)家和地區(qū),，甚至在高覆蓋率的歐美等國(guó)家和中國(guó),，麻疹仍然是造成小兒死亡的主因之一。
麻疹病毒屬副黏病毒科,，呈球形,，為具囊膜的負(fù)鏈RNA病毒。病毒囊膜上含有血凝素（Hemagglutinin, H）蛋白,，介導(dǎo)對(duì)宿主特異性受體分子的結(jié)合,，是起始病毒對(duì)細(xì)胞感染的最重要的分子。細(xì)胞粘附分子家族成員nectin-4新近被鑒定為麻疹病毒在上皮細(xì)胞的受體,，成為繼SLAM和CD46之后,，麻疹病毒的第三個(gè)受體分子。但CD46只被麻疹疫苗株識(shí)別,；作為致病毒株的受體,，nectin-4較SLAM具有更為廣泛的組織和器官分布。因此,，鑒定MV H蛋白與nectin-4的結(jié)合模式,，對(duì)于麻疹病毒侵入機(jī)制研究和有效藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。高福課題組長(zhǎng)期致力于囊膜病毒跨種間傳播機(jī)制與免疫分子識(shí)別研究,，針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的病毒受體分子,，迅速開展了復(fù)合物結(jié)構(gòu)及相互作用的功能研究。
高福課題組張曉愛(ài),、逯光文等研究人員成功制備了高純度的MV H與nectin-4的蛋白復(fù)合物,，獲得了高質(zhì)量的晶體，并解析了復(fù)合物的分子結(jié)構(gòu),。MV H蛋白為六個(gè)類螺旋槳葉（β1-β6）組成的方形結(jié)構(gòu),；nectin-4分子通過(guò)自身的第一個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（immunoglobulin-like domain）結(jié)合于H蛋白的β4和β5槳葉片之間的溝槽內(nèi)；兩個(gè)分子間以疏水相互作用為主,。在nectin-4與MV H的結(jié)合界面上,，nectin-4分子通過(guò)F-G loop頂端的Phe-Pro雙殘基基序插入到H蛋白一個(gè)高度疏水的口袋中，在MV H與nectin-4的結(jié)合和介導(dǎo)病毒侵入中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。進(jìn)一步的比較分析發(fā)現(xiàn),，這一疏水口袋在MV H對(duì)另外兩個(gè)受體SLAM和CD46的結(jié)合中也具有非常重要的作用,。這提示我們以該口袋為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)小分子藥物,，可以有效阻斷麻疹病毒對(duì)現(xiàn)已鑒定的所有受體分子的結(jié)合。
麻疹對(duì)公共衛(wèi)生安全的潛在威脅亟需特異,、高效的抗麻疹病毒藥物,。阻斷病毒的結(jié)合和侵入，防患于未然,，是最有效的抗病毒手段之一,。課題組對(duì)MV H和nectin-4結(jié)合模式的研究成果,，對(duì)抗麻疹病毒的藥物設(shè)計(jì)具有重要的指導(dǎo)意義。該項(xiàng)研究成果近期發(fā)表在自然子刊Nature Structural & Molecular Biology雜志上（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1038/nsmb.2432
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Structure of measles virus hemagglutinin bound to its epithelial receptor nectin-4
Zhang X, Lu G, Qi J, Li Y, He Y, Xu X, Shi J, Zhang CW, Yan J, Gao GF.
Measles virus is a major public health concern worldwide. Three measles virus cell receptors have been identified so far, and the structures of the first two in complex with measles virus hemagglutinin (MV-H) have been reported. Nectin-4 is the most recently identified receptor in epithelial cells, and its binding mode to MV-H remains elusive. In this study, we solved the structure of the membrane-distal domain of human nectin-4 in complex with MV-H. The structure shows that nectin-4 binds the MV-H β4-β5 groove exclusively via its N-terminal IgV domain; the contact interface is dominated by hydrophobic interactions. The binding site in MV-H for nectin-4 also overlaps extensively with those of the other two receptors. Finally, a hydrophobic pocket centered in the β4-β5 groove is involved in binding to all three identified measles virus receptors, representing a potential target for antiviral drugs.
