有一種蛋白質(zhì)在幫助細(xì)胞除去毒素中發(fā)揮至關(guān)的重要作用,，但也因?yàn)閷邢蚣?xì)胞的一些抗生素和癌癥藥物踢除在細(xì)胞之外，而影響著這些藥物的效力,。近日來自日本的研究人員確定了這一重要蛋白質(zhì)的詳細(xì)分子結(jié)構(gòu),。
從細(xì)胞膜和細(xì)胞外兩個(gè)方向看的MATE結(jié)構(gòu)
該蛋白質(zhì)是定位在細(xì)胞膜上的，一種多種藥及毒性化合物外排（multidrug and toxic compound extrusion transporter,， MATE）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,。科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一種分子能夠阻止這一蛋白質(zhì)的活性,。這些研究發(fā)現(xiàn)為對抗抗生素耐藥,，增大癌癥治療效力提供了新方法。研究論文報(bào)告在3月27日的《自然》（Nature）雜志上,。
從前科學(xué)家們做出過不少的努力,，試圖鑒別出能夠阻斷MATE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化合物，但均未獲得成功,。其部分原因在于研究人員對于這些蛋白質(zhì)的運(yùn)作機(jī)制知之甚少,。但在過去的三年里，科學(xué)家們在繪制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白詳細(xì)結(jié)構(gòu)圖譜方面取得了一些進(jìn)展,。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對兩種細(xì)菌MATE蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析,，揭示出了蛋白質(zhì)將毒素排出細(xì)胞外的一種機(jī)制。
最新的研究以比之前更高的分辨率,，繪制了來自嗜熱古細(xì)菌Pyrococcus furiosus的第三種MATE蛋白的圖譜,。由東京大學(xué)生物物理學(xué)家Osamu Nureki領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，報(bào)告稱這一膜結(jié)合蛋白的形狀就像一個(gè)“V”字,，有一個(gè)開口端面朝著細(xì)胞外,。Nureki和研究小組認(rèn)為，當(dāng)一個(gè)質(zhì)子在MATE蛋白細(xì)胞外側(cè)上一個(gè)位點(diǎn)與之結(jié)合時(shí),，蛋白質(zhì)的其中一個(gè)區(qū)段形狀會(huì)由直轉(zhuǎn)彎,，將所有附近的外來分子推出細(xì)胞外。
“我認(rèn)為這是向前邁出的重要一步,。他們了解了一種直接機(jī)制：質(zhì)子改變了蛋白質(zhì)N-lobe槽的形狀,，”英國劍橋大學(xué)藥理學(xué)家Hendrik Van Veen說。
加州大學(xué)圣地亞哥分校結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Geoffrey Chang說，這些結(jié)果與來自霍亂弧菌MATE蛋白的結(jié)果非常相似,。Geoffrey和同事們曾在2010年報(bào)告了霍亂弧菌MATE的結(jié)構(gòu),。“這三種結(jié)構(gòu)很了不起，因?yàn)樗鼈兘⒘苏w的架構(gòu),，”他說,。
Nureki和研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一種肽可以抑制他們研究的這種MATE蛋白，并確定了它的結(jié)合位點(diǎn)及機(jī)制,。Van Veen說,，抑制性肽無需進(jìn)入細(xì)胞就可以完成它的工作。這是一個(gè)有前景的概念證明,，表明有可能制造出一種MATE阻斷藥物,。
Nureki說，他發(fā)現(xiàn)的肽可能無法抑制P. furiosus之外生物體內(nèi)MATE蛋白的活性,。但他正在致力于鑒別人類和霍亂弧菌中MATE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的封閉肽。“我們可以很容易地篩查出最適合每種MATE的肽,。”
Nureki說,，真正重要的是將這些研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。他表示,，在MATE封閉肽能夠在人類內(nèi)經(jīng)受廣泛測試前,，還必須對它們進(jìn)行改造，使得它們能夠穩(wěn)定存在于血液中,，避免引起免疫反應(yīng),。但最終他們的肽將可以應(yīng)用于人類。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature12014
PMC:
PMID:
Structural basis for the drug extrusion mechanism by a MATE multidrug transporter
Yoshiki Tanaka, Christopher J-Hipolito, Andrés D-Maturana, Koichi Ito, Teruo Kuroda, Takashi Higuchi,Takayuki Katoh, Hideaki E-Kato,Motoyuki Hattori, Kaoru Kumazaki, Tomoya Tsukazaki, Ryuichiro Ishitani, Hiroaki Suga & Osamu Nureki.
Multidrug and toxic compound extrusion (MATE) family transporters are conserved in the three primary domains of life (Archaea, Bacteria and Eukarya), and export xenobiotics using an electrochemical gradient of H+ or Na+ across the membrane1, 2. MATE transporters confer multidrug resistance to bacterial pathogens3, 4, 5, 6 and cancer cells7, thus causing critical reductions in the therapeutic efficacies of antibiotics and anti-cancer drugs, respectively. Therefore, the development of MATE inhibitors has long been awaited in the field of clinical medicine8, 9. Here we present the crystal structures of the H+-driven MATE transporter from Pyrococcus furiosus in two distinct apo-form conformations, and in complexes with a derivative of the antibacterial drug norfloxacin and three in vitro selected thioether-macrocyclic peptides, at 2.1–3.0A resolutions. The structures, combined with functional analyses, show that the protonation of Asp?41 on the amino (N)-terminal lobe induces the bending of TM1, which in turn collapses the N-lobe cavity, thereby extruding the substrate drug to the extracellular space. Moreover, the macrocyclic peptides bind the central cleft in distinct manners, which correlate with their inhibitory activities. The strongest inhibitory peptide that occupies the N-lobe cavity may pave the way towards the development of efficient inhibitors against MATE transporters.
