部分為肌原節(jié)標(biāo)記蛋白α-actinin,，橙色部分為核標(biāo)記物,。）
心臟病是一種復(fù)雜的疾病，它也是世界范圍內(nèi)死亡率最高的疾病之一,。不良的環(huán)境因子以及基因都與心臟病的發(fā)生有關(guān),，這些因子可以通過作用于心肌細(xì)胞的信號傳輸級聯(lián)來改變心肌的收縮。β-腎上腺素受體的激活能提高心律和收縮力,，從而提升心臟能力,。但是這種信號通路的慢性激活對心臟是一種損傷，這是由于多種風(fēng)險因素的疊加造成的,，例如動脈高壓,、心臟瓣膜疾病等，這些疾病會增加心臟額外的壓力,，產(chǎn)生病理性心臟肥大等結(jié)果,。在分子水平上,，肥大信號，比如腎上腺素活性提高將喚醒肌細(xì)胞增強因子（Myocyte Enhancer Factor MEF）的轉(zhuǎn)錄激活,。
有研究表明,，質(zhì)膜到轉(zhuǎn)錄因子MEF2之間的信號在病理性心臟肥大過程中將發(fā)生改變，MEF2的活性受到其與組蛋白乙?；福╤istone deacetylase HDAC）連接的控制,。這些酶能脫去核小體中組蛋白的乙酰基,，從而促進(jìn)染色質(zhì)濃縮和轉(zhuǎn)錄抑制,。組蛋白乙酰基酶的磷酸化能使得它們從與MEF2的結(jié)合中分離出來,，而接著發(fā)生的MEF2去阻遏作用將有助于心臟基因的轉(zhuǎn)錄,，從而促進(jìn)導(dǎo)致肥大的基因表達(dá)。盡管以上路徑的每一步都得到了很好的定義,，但是科學(xué)家對于它們是如何整合成一個動態(tài)細(xì)胞信號級聯(lián)過程的機制卻知之甚少,。
在2008年10月24日出版的《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）上，來自美國和瑞士的研究小組發(fā)表文章稱,，他們發(fā)現(xiàn)心臟A型激酶錨定蛋白（A-kinase anchoring protein,，AKAP）在肥大的心肌細(xì)胞中得到正調(diào)控，通過將蛋白激酶,、蛋白磷酸酶,、鳥苷酸交換因子以及磷酸二酯酶整合成信號復(fù)合體，AKAP在整個過程中發(fā)揮了活躍作用,。在心肌細(xì)胞中,，AKAP-Lbc起到了PKA和PKC的支架蛋白的作用，并調(diào)節(jié)第三種酶-蛋白激酶D（PKD1）的激活,?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，AKAP-Lbc能通過一個PKD/HDAC5/MEF2路徑來增強信號功率,。
科學(xué)家們表示,，盡管大部分的研究都是針對新生小鼠的心肌進(jìn)行的，但是對兩位患有心肌肥大疾病的患者的心臟組織樣本分析結(jié)果也支持了小組的研究結(jié)果,。兩位患者分別是一位46歲男性和一位62歲女性,。結(jié)果顯示AKAP-Lbc使蛋白激酶D激活更容易，進(jìn)而使組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶HDAC5磷酸化,，并促進(jìn)其核輸出。最終核組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶活性的降低有助于MEF2轉(zhuǎn)錄,，導(dǎo)致心臟肥大的發(fā)生,。
病理性心肌肥大是一種非常普遍的癥狀，根據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年的數(shù)據(jù),，全球大約14%-18%的成人受到這一病癥的影響,。因此，探索AKAP-Lbc/PKD/HDAC5信號路徑的作用非常重要,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Molecular Cell,，Volume 32, Issue 2, 169-179, 24 October 2008，Graeme K. Carnegie, John D. Scott
AKAP-Lbc Mobilizes a Cardiac Hypertrophy Signaling Pathway
Graeme K. Carnegie1,6,Joseph Soughayer1,6,F. Donelson Smith1,Benjamin S. Pedroja1,Fang Zhang1,Dario Diviani2,Michael R. Bristow3,Maya T. Kunkel4,Alexandra C. Newton4,Lorene K. Langeberg1andJohn D. Scott1,5,,
1 Howard Hughes Medical Institute, Vollum Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239, USA
2 Pharmacology and Toxicology Department, University of Lausanne CH-1005, Lausanne, Switzerland
3 Division of Cardiology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO 80262, USA
4 Department of Pharmacology, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA
SUMMARY
Elevated catecholamines in the heart evoke transcriptional activation of the Myocyte Enhancer Factor (MEF) pathway to induce a cellular response known as pathological myocardial hypertrophy. We have discovered that the A-Kinase Anchoring Protein (AKAP)-Lbc is upregulated in hypertrophic cardiomyocytes. It coordinates activation and movement of signaling proteins that initiate MEF2-mediated transcriptional reprogramming events. Live-cell imaging, fluorescent kinase activity reporters, and RNA interference techniques show that AKAP-Lbc couples activation of protein kinase D (PKD) with the phosphorylation-dependent nuclear export of the class II histone deacetylase HDAC5. These studies uncover a role for AKAP-Lbc in which increased expression of the anchoring protein selectively amplifies a signaling pathway that drives cardiac myocytes toward a pathophysiological outcome.
