生物鐘“告訴”我們身體什么時候應(yīng)該睡覺和代謝食物，有關(guān)這一機制的發(fā)現(xiàn)可能開發(fā)出新的藥物來解決睡眠障礙問題和代謝紊亂疾病包括糖尿病,。
基因表達實驗室羅納德·埃文斯教授率領(lǐng)的索爾克生物學(xué)研究所科學(xué)家研究團隊發(fā)現(xiàn),，老鼠細胞的細胞核中存在的REV-ERBα和REV-ERBβ對保持正常的作息和飲食循環(huán)以及代謝食物中營養(yǎng)物質(zhì)是必不可少。
研究結(jié)果于3月29日發(fā)表在《自然》雜志上報道,，論文描述了晝夜節(jié)律和代謝之間的緊密聯(lián)系,，并為這兩個系統(tǒng)的疾病包括時差、睡眠障礙,、肥胖和糖尿病等提出了新的治療途徑,。
埃文斯說：“這項研究從根本上改變我們對生物鐘運作以及調(diào)控我們睡眠覺醒周期的認識”。研究證實核受體可以成為藥物有針對性的作用靶標,，這表明我們也許能夠開發(fā)出針對REV-ERBα和β以治療睡眠障礙和新陳代謝紊亂等疾病的藥物,。
護士、急救人員和其他人輪班工作改變了正常的24小時的清醒和睡眠周期,，因此會患有諸多代謝性疾病如糖尿病,。為了解決這個問題，科學(xué)家們一直試圖了解生物鐘如何精確的調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律睡眠,，以期發(fā)現(xiàn)治療晝夜相關(guān)的代謝紊亂疾病可能的靶標,。
科學(xué)家們知道BMAL1和CLOCK兩個基因共同啟動生物鐘基因網(wǎng)絡(luò)，是生物鐘發(fā)揮工作的分子機制的核心,。BMAL1如汽車的加速器,，激活基因喚醒我們的生理機能，調(diào)控我們每天的覺醒、饑餓和體力活動,。
早期研究發(fā)現(xiàn)REV-ERBα和REV-ERBβ在這些生物鐘調(diào)控的周期中發(fā)揮很小的作用,，認為REV-ERBα和REV-ERBβ聯(lián)合作用可能減緩生物鐘BMAL1的活動，迫使我們機體作出輕微的調(diào)整以保證生物鐘的運行時間,。
索爾克科學(xué)家用他莫昔芬喂養(yǎng)小鼠后,，老鼠可以正常發(fā)育至成年老鼠，但小鼠肝臟的REV-ERBα和REV-ERBβ被阻斷,，研究人員用這一動物模型考察這兩受體對晝夜節(jié)律和代謝有什么樣的影響,。
論文第一作者、埃文實驗室博士后研究員Han Cho說：當我們關(guān)閉這兩種受體時,，動物的生物鐘就會失控。當它們應(yīng)該已經(jīng)休息時,，老鼠卻開始運動起來,。這表明REV-ERBα和REV-ERBβ不是一個輔助系統(tǒng)，而是生物鐘核心機制的一個重要組成部分,，沒有這些受體,，生物鐘是不能正常工作的。同時,，索爾克的科學(xué)家們成功繪制出了基因REV-ERBs的結(jié)構(gòu),。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)REV-ERBs調(diào)控參與代謝的數(shù)百個基因的活性，包括那些負責控制脂肪和膽汁水平的基因,。REV-ERBα和REV-ERBβ被關(guān)閉的老鼠血液中會出現(xiàn)高脂肪和高糖水平,，這些特征正是代謝紊亂疾病的共同特點。
這項研究的其他研究人員包括索爾克研究所的Xuan Zhao,、Megumi Hatori,、Ruth T. Yu、Grant D. Barish,、Michael T. Lam,、Ling-Wa Chong、Luciano DiTacchio,、Annette R. Atkins和Michael Downes,，美國加州大學(xué)圣迭戈分校的Christopher K. Glass，澳大利亞悉尼大學(xué)的Christopher Liddle,，瑞士高等聯(lián)邦理工學(xué)院的Johan Auwerx,。
這項研究是由美國國立衛(wèi)生研究院、澳大利亞國家健康與醫(yī)學(xué)研究理事會,、利昂娜研究和哈里B赫爾姆斯利慈善信托基金和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的格倫基金會資助,。（生物谷：Bioon）
doi:10.1038/nature11048
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PMID:
Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-α and REV-ERB-β
Han Cho, Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins, Christopher K. Glass, Christopher Liddle, Johan Auwerx, Michael Downes, Satchidananda Panda, Ronald M. Evans.
The circadian clock acts at the genomic level to coordinate internal behavioural and physiological rhythms via the CLOCK–BMAL1 transcriptional heterodimer. Although the nuclear receptors REV-ERB-α and REV-ERB-β have been proposed to form an accessory feedback loop that contributes to clock function1, 2, their precise roles and importance remain unresolved. To establish their regulatory potential, we determined the genome-wide cis-acting targets (cistromes) of both REV-ERB isoforms in murine liver, which revealed shared recognition at over 50% of their total DNA binding sites and extensive overlap with the master circadian regulator BMAL1. Although REV-ERB-α has been shown to regulate Bmal1 expression directly1, 2, our cistromic analysis reveals a more profound connection between BMAL1 and the REV-ERB-α and REV-ERB-β genomic regulatory circuits than was previously suspected. Genes within the intersection of the BMAL1, REV-ERB-α and REV-ERB-β cistromes are highly enriched for both clock and metabolic functions. As predicted by the cistromic analysis, dual depletion of Rev-erb-α and Rev-erb-β function by creating double-knockout mice profoundly disrupted circadian expression of core circadian clock and lipid homeostatic gene networks. As a result, double-knockout mice show markedly altered circadian wheel-running behaviour and deregulated lipid metabolism. These data now unite REV-ERB-α and REV-ERB-β with PER, CRY and other components of the principal feedback loop that drives circadian expression and indicate a more integral mechanism for the coordination of circadian rhythm and metabolism.
