“人如其食”—飲食決定壽命,。4月16日,，國際著名學術期刊PNAS以長篇論文形式（PNAS Plus）在線發(fā)表了中科院上海生科院計算生物學所韓敬東研究組和營養(yǎng)所劉勇研究組組成的合作團隊的研究成果。通過系統(tǒng)研究節(jié)食和運動干預對小鼠壽命的影響,，發(fā)現(xiàn)了若干參與衰老調控的基因表達程序和信號通路,，為深入了解營養(yǎng)代謝與延年益壽之間的機制關系和生物學基礎提供了新的啟示。
在多種生命體中,，對衰老相關基因表達譜的大量研究,，已發(fā)現(xiàn)了許多隨年齡而發(fā)生表達變化的基因。然而在總體上而言,，這些基因大多都是作為衰老的標識基因而并非衰老的調控基因,。在有效影響個體壽命和衰老的不同干預手段中，熱量限制是研究最多的一種,，在多數生物體中均能減緩衰老,、延長壽命；而運動也能緩解許多由衰老引起的機體功能下降,。另一方面,，營養(yǎng)過剩導致的肥胖會誘發(fā)許多衰老相關的代謝性疾病，如糖尿病,、心腦血管疾病甚至某些腫瘤,；但在肥胖發(fā)生的情形下，我們對于飲食限制或運動在減緩衰老,、促進健康長壽方面所發(fā)揮的效力及其生理學機制,，迄今依然是所知無幾。
為了深入探索營養(yǎng)狀況及節(jié)食和運動干預在調控衰老過程中的生物學原理,，合作團隊在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中進行了長達四年的干預研究,，全面分析了六種進食限制或運動干預組的機體代謝和壽命表型。研究結果表明,，與低脂飲食對照組相比,，長期攝入高脂食物不僅誘發(fā)明顯的肥胖和代謝綜合癥，并顯著加快小鼠的衰老程度,，大大縮短動物的壽命,；而采取70％進食限制的節(jié)食干預比自愿跑輪的運動干預能夠更有效地緩解營養(yǎng)過剩引發(fā)的胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂及脂肪肝的發(fā)生發(fā)展,，同時顯著遏制由肥胖導致的壽命縮短,。此外，節(jié)食和運動均能有效地預防高脂飲食誘發(fā)的肝臟纖維化，而且明顯地改善肝臟的生理功能,。
合作團隊進一步運用生物信息學手段,，在干預60余周后的中年小鼠中開展了肝臟基因轉錄組學的系統(tǒng)分析。結果顯示,，不同干預組小鼠的肝臟基因表達譜變化與其壽命呈現(xiàn)很強的正/負相關性,。合作團隊進而通過整合肝臟基因表達譜與壽命長度的信息，以此挖掘與壽命及衰老相關的調控基因和信號通路,。這一系統(tǒng)生物學的分析方法揭示了眾多前所未知的衰老調控基因和信號通路,，其中包括過氧化物酶體的生物合成通路。
隨后,，利用果蠅和線蟲兩種模式動物進行的驗證實驗顯示,，下調過氧化物酶體生物合成途徑的關鍵基因表達水平，能夠降低果蠅和線蟲體內的過氧化物水平并導致壽命的延長,，表明過氧化物酶體的生物合成通路參與了衰老的負調控過程,。因此，這種系統(tǒng)分析不同干預條件下協(xié)同變化的基因表達水平與壽命相關性的新方法,，使得尋找直接參與壽命調控的相關分子信號通路成為可能，并成功預測出過氧化物酶體的生物合成通路參與衰老的調控過程,，為闡明飲食,、疾病和衰老間的緊密聯(lián)系及其生物學基礎開拓了新的視野。
此項合作研究得到了科技部,、國家自然科學基金委,、中國科學院等部門的基金資助。研究團隊成員包括來自韓敬東研究組的研究生周兵,、黃佳良和劉勇研究組的研究生楊柳,、李守峰。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1119304109
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Midlife gene expressions identify modulators of aging through dietary interventions
Bing Zhoua,b,c,1, Liu Yangd,1, Shoufeng Lid, Jialiang Huanga,b,c, Haiyang Chene, Lei Houa,b,c, Jinbo Wangc,e, Christopher D. Greena, Zhen Yanf, Xun Huange, Matt Kaeberleing, Li Zhuh, Huasheng Xiaoh, Yong Liud,2, and Jing-Dong J. Hana,2
Dietary interventions are effective ways to extend or shorten lifespan. By examining midlife hepatic gene expressions in mice under different dietary conditions, which resulted in different lifespans and aging-related phenotypes, we were able to identify genes and pathways that modulate the aging process. We found that pathways transcriptionally correlated with diet-modulated lifespan and physiological changes were enriched for lifespan-modifying genes. Intriguingly, mitochondrial gene expression correlated with lifespan and anticorrelated with aging-related pathological changes, whereas peroxisomal gene expression showed an opposite trend. Both organelles produce reactive oxygen species, a proposed causative factor of aging. This finding implicates a contribution of peroxisome to aging. Consistent with this hypothesis, lowering the expression levels of peroxisome proliferation genes decreased the cellular peroxide levels and extended the lifespan of Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. These findings show that transcriptional changes resulting from dietary interventions can effectively reflect causal factors in aging and identify previously unknown or under-appreciated longevity pathways, such as the peroxisome pathway.
