在過去幾年,，DNA芯片引發(fā)了基因組學(xué)研究革命，使得其以一種以前無(wú)法想象的速度發(fā)展,。在此成功的基礎(chǔ)上,，生命科學(xué)界現(xiàn)在又開始布署發(fā)展的下一個(gè)階段：蛋白質(zhì)芯片(蛋白質(zhì)芯片)。
"因?yàn)樗袷荄NA芯片的線性翻譯,，所以蛋白質(zhì)芯片看上去是一個(gè)不錯(cuò)的主意。"系統(tǒng)生物學(xué)研究所的創(chuàng)辦人之一Ruedi Aebersold 如是說,。然而,，蛋白質(zhì)生物芯片比DNA芯片有著明顯的優(yōu)勢(shì)。雖然利用DNA工具能測(cè)量一個(gè)細(xì)胞中的信使RNA 的表達(dá)水平,，但不能直接測(cè)量蛋白質(zhì)的數(shù)量或功能,。相反地，蛋白質(zhì)生物芯片能直接測(cè)定蛋白質(zhì)的相對(duì)水平及與其他分子的交互作用情況,。"信使RNA很美好,，但它只能提供細(xì)胞生理的大概狀況，而蛋白質(zhì)卻能以定量化的方式告訴你基因的活動(dòng)情況,，" International TeleChem 的訪問學(xué)者馬克 Schena 說,，"它是細(xì)胞的一個(gè)比較直接的數(shù)據(jù)解析，而此正是我們所孜孜以求的目標(biāo),。"
然而,，真正實(shí)施蛋白質(zhì)芯片比表面看起來要困難很多。例如,，蛋白質(zhì)存在著材料的限制：我們不能很輕易地得到數(shù)千數(shù)百克的蛋白質(zhì),；時(shí)常能發(fā)現(xiàn)當(dāng)某一條件對(duì)核酸芯片有效的時(shí)候，對(duì)蛋白質(zhì)芯片卻并非如此,，換句話說,，也就是它此刻還不是很方便使用,；同時(shí)，蛋白質(zhì)還有在活細(xì)胞之外不穩(wěn)定的問題,，就如淘氣的家伙,，也不如DNA那樣容易被做成標(biāo)簽。

目前可用的技術(shù)
然而,，蛋白質(zhì)芯片已經(jīng)開始證明其價(jià)值了,。蛋白質(zhì)芯片有許多難點(diǎn)，然而,，在基因組時(shí)代發(fā)展積累起來的技術(shù)給蛋白質(zhì)芯片以很大的支持,。蛋白質(zhì)芯片并沒有超越DNA芯片，反而這2者是互為補(bǔ)充的,。"現(xiàn)在科學(xué)家用二個(gè)獨(dú)立的方法來研究相同的系統(tǒng),，得到2組互為補(bǔ)充的數(shù)據(jù),"Aebersold 解釋. "藉由比較來自二個(gè)方法的結(jié)果，使得人們?cè)谵D(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)的水平來理解基因表達(dá),。"
蛋白質(zhì)芯片并非幫助研究員處理并且了解蛋白質(zhì)的唯一技術(shù),。例如，最近在微流體學(xué)(microfluidics)的進(jìn)步促進(jìn)了芯片上實(shí)驗(yàn)室與CD上實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展,，對(duì)蛋白質(zhì)芯片而言是很大的挑戰(zhàn),。總體來說,，蛋白質(zhì)組學(xué)是很多繼續(xù)發(fā)現(xiàn)和許多不同的技術(shù)積極叁與的結(jié)果," 德國(guó)Agilent公司芯片實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品行銷經(jīng)理湯尼 Owen 說"還沒有哪種技術(shù)能一枝獨(dú)秀,。
那并非缺乏嘗試的原因，這些不同的工具和技術(shù)的供應(yīng)商平靜地參與到市場(chǎng)占有率和客戶滿足的競(jìng)爭(zhēng)中,。"我們看見許多在該區(qū)域開始活動(dòng)的公司,"Torben說,瑞典的公司 Affibody 的CEO,，"某些技術(shù)正在開始啟動(dòng)并開始生產(chǎn)工業(yè)化所需的產(chǎn)品。
這些需求大比例地拓寬了藥物發(fā)展的需求. " 蛋白質(zhì)需要準(zhǔn)確地定量,，在確定目標(biāo)和領(lǐng)引確認(rèn)期間,"Bondesson 說. "下游新技術(shù)幫助小動(dòng)物模型,，例如轉(zhuǎn)基因老鼠之類，建立起比較蛋白質(zhì)文庫(kù)",。臨床醫(yī)生也開始對(duì)蛋白質(zhì)的排列和相關(guān)的技術(shù)感興趣. " 我們正在研究病人體液和正常人的體液中蛋白質(zhì)的式樣," 說富有的 Ciphergen. "臨床醫(yī)生已經(jīng)理解生物標(biāo)記和文庫(kù)的想法,"

研究團(tuán)體
簡(jiǎn)單研究單一某個(gè)蛋白質(zhì)的日子已經(jīng)過去很久了,。時(shí)到今天，研究人員通常能使用蛋白質(zhì)排列和相似的技術(shù)研究某族蛋白質(zhì),，來增加對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)系統(tǒng)復(fù)雜的交互作用的理解. "主要優(yōu)勢(shì)是能夠一次研究數(shù)以百計(jì)的蛋白質(zhì)而非一個(gè)蛋白一個(gè)蛋白," BD Biosciences Clontech產(chǎn)品經(jīng)理亞伯 Couse 說,。
科學(xué)家能在實(shí)驗(yàn)室中生產(chǎn)蛋白質(zhì)芯片, 用做DNA芯片的方法?；蛘?，他們能求助於制廠家，從他們那里買到不同類型蛋白質(zhì)芯片,，甚至,，還可以讓廠家?guī)椭瓿苫诘鞍踪|(zhì)的生物芯片全套蛋白質(zhì)分析,。
哈佛大學(xué)的 Stuart Schreiber 博士首次催生了蛋白質(zhì)芯片。2000 年9月 8 日 "科學(xué)"刊文章中,他描述了用顯微鏡玻片,，精密機(jī)械手和其他的現(xiàn)貨產(chǎn)品生產(chǎn)蛋白質(zhì)芯片的過程,。早期的蛋白質(zhì)芯片已經(jīng)可以做到在一個(gè)載玻片上點(diǎn)10,000點(diǎn)了。
今天,， Apogent 技術(shù)公司,，Genetix 和其他的廠商提供完成蛋白質(zhì)的芯片所需的一系列產(chǎn)品："當(dāng)你有正確的工具的時(shí)候，蛋白質(zhì)芯片的制造相當(dāng)容易,，只需點(diǎn)印技術(shù),，機(jī)械手，表面化學(xué),，樣品準(zhǔn)備和環(huán)境的監(jiān)控等,"

技術(shù)上的挑戰(zhàn)
因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的性質(zhì),，使蛋白質(zhì)的生物芯片比DNA芯片面臨更多的技術(shù)挑戰(zhàn)?？茖W(xué)家必須精確控制他們的pH值,，溫度和溶液離子強(qiáng)度以及在吸附介質(zhì)上的穩(wěn)定性。為此,，許多研究人員已經(jīng)轉(zhuǎn)而求助於那些專門提供現(xiàn)貨的廠家?，F(xiàn)貨幫人們克服了上述所有的困難。除了 PerkinElmer,，能提供蛋白質(zhì)的分析必需工具,，裝備和試劑的公司還有Amersham Biosciences 和Bio Rad。
PerkinElmer與 NextGen 協(xié)同合作發(fā)展了蛋白質(zhì)高通量分析的工作站,。它把獨(dú)特的微流體系統(tǒng)，完整的軟件控制接口和具追蹤能力的條形碼整合到公司的其他蛋白質(zhì)芯片技術(shù)之中,，PerkinElmer發(fā)展出對(duì)樣品需求量很低的系統(tǒng),，如 75μl，這樣的微小體積系統(tǒng)很重要,，尤其是當(dāng)只有小量的樣品時(shí)候或想要避免大的體積導(dǎo)致的高費(fèi)用的時(shí)候,。

多種方法學(xué)
Zyomyx 也瞄準(zhǔn)生物學(xué)的樣品保護(hù)，注意力集中在蛋白質(zhì)的分析工具的開發(fā)上,，許可實(shí)驗(yàn)室和臨床的研究員構(gòu)建多重和定量的蛋白質(zhì)表達(dá)文庫(kù),。今年二月，Zyomyx公司發(fā)布了所謂的"蛋白質(zhì)文庫(kù)生物芯片系統(tǒng)"的產(chǎn)品,，由1,200個(gè)抗體裝載的芯片,，1200個(gè)自動(dòng)化工作站，掃描儀和數(shù)據(jù)分析軟件組成,。Zyomyx's在二月也宣布人類細(xì)胞因子生物芯片,，包含30個(gè)調(diào)停發(fā)炎和自體免疫疾病有關(guān)的cytokines 和 chemokines,。Zyomyx不僅制造為市場(chǎng)準(zhǔn)備的芯片，而且也可以為顧客量身定制他們所需特別的芯片,。其他的公司 ,例如R&D和RayBiotech,，則提供細(xì)胞因子芯片。

檢測(cè)的困難
蛋白質(zhì)芯片的主要困難之一是檢測(cè),。Ciphergen公司的ProteinChip技術(shù)提供多種表面化學(xué)試劑允許研究人員選擇優(yōu)化蛋白質(zhì)的提取和分析,。"我們率先應(yīng)用色譜類表層來廣義選擇性吸附不同類別的蛋白質(zhì)，還有蛋白質(zhì)芯片幫助科研人員選擇性地結(jié)合蛋白質(zhì)與抗體,，并用此來揭示蛋白質(zhì)間的相互作用,。ProteinChip 技術(shù)允許研究人員制造他們的自己蛋白質(zhì)生物芯片。"這樣,，科學(xué)家在預(yù)先激活的表面共價(jià)固相化感興趣的蛋白質(zhì),，藉此建立多種類型交互作用的研究系統(tǒng)，包括抗體和抗原,，DNA和蛋白質(zhì),，受體與配體之間。Ciphergen公司藉由專利化的增強(qiáng)激光離子化表面技術(shù)與質(zhì)譜相結(jié)合優(yōu)化了蛋白質(zhì)的檢測(cè),。這個(gè)技術(shù)極大地提高了對(duì)芯片實(shí)時(shí)研究的敏感性與重復(fù)性,。

抗體替代方案
其實(shí)蛋白質(zhì)芯片提供對(duì)蛋白質(zhì)的行為研究的時(shí)候并非總是使用蛋白質(zhì)，還包括單克隆抗體,?？贵w有類似于抗原蛋白的特性，并且更穩(wěn)定,。事實(shí)上,，很難使數(shù)以百計(jì)種的蛋白質(zhì)穩(wěn)定并保持他們的生物學(xué)活性。也能用于研究蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交互作用,。Clontech公司開創(chuàng)了第一個(gè)抗體芯片,，他們于2002年1月在1X3英寸大小的載玻片上點(diǎn)了共378單克隆抗體，到4月,，抗體數(shù)目增加到507個(gè),。

一個(gè)相似的"生態(tài)位"
瑞典的Affibody公司在市場(chǎng)也占一個(gè)和CLONTECH相似的生態(tài)位。它供應(yīng)一種叫Affibodies的獨(dú)特的蛋白質(zhì)結(jié)合配體,。他們類似于抗體,，然而他們有著抗體所沒有的優(yōu)點(diǎn)：Affibody 分子較小-只有抗體的4%，但其結(jié)合位點(diǎn)與抗體的相似,；Affibodies非常穩(wěn)定的,，容易制造，儲(chǔ)存而且耐高溫,；非特異性結(jié)合率非常低,，與抗體相較,，非常廉宜。他們正在以幾克/升的濃度批量生產(chǎn),。

CD上的蛋白質(zhì)多相電泳,？
Affibody 還有一個(gè)叫Gyros的公司夥伴，一起研制出被稱為"激光唱碟上的實(shí)驗(yàn)室"技術(shù),。一個(gè)Gyros CD通過移動(dòng)微小體積液體進(jìn)入圓盤內(nèi)微管道網(wǎng)絡(luò)來實(shí)現(xiàn)其目的的,。他們壓縮并整合了實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的好些步驟，使納升體積的樣品檢測(cè)在一個(gè)CD微細(xì)構(gòu)造中進(jìn)行,。因?yàn)橄到y(tǒng)能自動(dòng)地確定每種液體的精確體積,，所以人們不需為吸量微小體積的準(zhǔn)確性擔(dān)憂，而且使得樣品的需要量和得到每個(gè)數(shù)據(jù)的平均試劑消耗量大大縮減,。同時(shí),，由于樣品的有限性而耗時(shí)耗經(jīng)費(fèi)的研究能被從幾個(gè)星期減少到幾天。

芯片上的實(shí)驗(yàn)室
然而,，CD也只代表了進(jìn)入微小化的一個(gè)方案,。一些公司有開始發(fā)展其他前景誘人的微流體蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法：芯片之上實(shí)驗(yàn)室。這個(gè)方面有Aclara Biosciences的一次性塑料產(chǎn)品,，Caliper 技術(shù)公司的LabChip,，德國(guó)Agilent 公司的"芯片上實(shí)驗(yàn)室"技術(shù)與Agilent's 自動(dòng)化 2100 Bioanalyzer 。最近還出現(xiàn)另外一個(gè)勢(shì)頭很勁的BioTrove是一家由來自麻州理工學(xué)院的一群科學(xué)家組建的私人公司,。

作者：Peter Gwynne 是麻薩諸塞州的一位自由專欄科學(xué)作家,Gary Heebner 是科技工業(yè)服務(wù)行銷顧問,密蘇里州,。