1928年,，科學(xué)家通過實驗證實了DNA是細菌的遺傳物質(zhì),。此后人們又逐步證實了DNA是一切生命物質(zhì)遺傳信息的攜帶者,。1953年,，沃森和克里克DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，近而提出了遺傳的“中心法則”,。遺傳信息的攜帶者——基因——成為人類生命科學(xué)研究的重點,。
1985年，美國科學(xué)家首先提出了人類基因組計劃,，計劃在5年內(nèi)完成總投資億美元,。英、法以荷蘭和丹麥也出巨款,，組織多國多中心聯(lián)合研究,。印度等國也積極參與。我國作為繪制人類基因圖譜的六個國家之一,，承擔(dān)了6%的測序任務(wù),。這一工程被人稱為繼“邁哈頓計劃”和“阿波羅”登月計劃以后的第三大創(chuàng)舉。北京時間2000年6月26日六國聯(lián)合宣布人類基因草圖繪制完成,。同時,，《Nature》和《Science》幾乎同時刊登了分別由劉國科學(xué)家和Celera公司繪制的人類基因草圖。但科學(xué)家隨即發(fā)現(xiàn)，人類的基因遠沒有設(shè)想的那么多,，無法解釋眾多生命現(xiàn)象,。所以，在人類基因組測序工程完成的同時, 一個世界頂尖級的蛋白質(zhì)組學(xué)研究小組宣布全球“人類蛋白質(zhì)組研究組織(HUPO)”成立,。該組織被認為是類似人類基因組組織(HUGO)的后基因組學(xué)組織,。研究人員將他們的注意力轉(zhuǎn)向確認蛋白質(zhì)的功能,以及由基因編碼的蛋白質(zhì)的表達方式?？茖W(xué)家普遍認為, 蛋白質(zhì)的產(chǎn)生方式即蛋白質(zhì)組與疾病狀態(tài)有聯(lián)系,蛋白質(zhì)組學(xué)研究可導(dǎo)致新療法的問世,。將人類基因組研究與人類重大疾病緊密結(jié)合起來,解決醫(yī)學(xué)實際問題,已經(jīng)成為重中之重?？茖W(xué)開始進入“組學(xué)時代”一系列分支學(xué)科應(yīng)運而生如“癌基因組學(xué)”,、“藥物基因組學(xué)”、“生理基因組學(xué)”,、“病理基因組學(xué)”,、“生殖基因組學(xué)”、 “干細胞基因組學(xué)”,、“臨床基因組學(xué)”“化學(xué)基因組學(xué)”“調(diào)節(jié)基因組學(xué)”“計算機功能基因組學(xué)”“基因組動力學(xué)”等
化學(xué)基因組學(xué)和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)作為后基因組時代的新技術(shù),是聯(lián)系基因組和新藥研究的橋梁和紐帶,。其主要任務(wù)是應(yīng)用由基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)提供的靶點進行新藥的研究與開發(fā)。其中,，化學(xué)基因組學(xué)的研究中的主要在于化學(xué)配基的合成,、篩選和確認的精密技術(shù)快速發(fā)展的背景下產(chǎn)生的,整合了組合化學(xué)、基因組學(xué),、蛋白質(zhì)組學(xué),、分子生物學(xué)、藥物學(xué)等領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù),采用具有生物活性的化學(xué)小分子配體作為探針,研究與人類疾病密切相關(guān)的基因,、蛋白質(zhì)的生物功能,同時為新藥開發(fā)提供具有高親和性的藥物先導(dǎo)化合物。
1.1 靶點的發(fā)現(xiàn)
藥品的研發(fā)是一個高風(fēng)險,、高投入的過程,。一般認為一個全新藥物的研發(fā)需要10到15年的時間，需要10到15億美元,。其中,，藥物作用靶點的探測與驗證是新藥發(fā)現(xiàn)階段中的重點和難點，成為制約新藥開發(fā)速度的瓶頸,。人類基因組計劃初步完成后,，人體中可以作為潛在藥物作用的靶點是人類過去100年中發(fā)現(xiàn)的靶點的20倍。大量潛在靶點的發(fā)現(xiàn)成分為新藥研究的突破口,。
基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等與生物信息學(xué)有效的結(jié)合為化學(xué),、藥學(xué)等提供了強有力的支持,。化學(xué)基因組學(xué)和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)在此基礎(chǔ)上應(yīng)運而生,。
1.2 組合化學(xué)
組合化學(xué), 亦稱同步多重合成化學(xué)或組合合成化學(xué), 是一種將化學(xué)合成,、組合理論、計算機輔助設(shè)計和機械手結(jié)為一體的技術(shù),。 作為一門邊緣學(xué)科,，近幾十年迅速興起，,。藥物化學(xué)家可在短時間內(nèi)將購買的或自己合成的不同結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)模塊, 通過化學(xué)合成或生物合成以共價鍵系統(tǒng)地,、反復(fù)地進行連接, 從而產(chǎn)生大批相關(guān)的化合物, 總稱為化合物庫。合成的化合物庫提供給藥理學(xué)家進行藥理篩選,試驗它們的生物活性, 分離鑒定出活性化合物的結(jié)構(gòu),并且作為深入開發(fā)的目的物,。如此就免除了單個化合物的單獨合成及結(jié)構(gòu)測定, 大大簡化了藥物的發(fā)現(xiàn)過程,。組合化學(xué)使短時間大量合成不同化合物成為可能。也只有通過組合化學(xué)和基因組學(xué)相結(jié)合,，才能針對基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)的近萬個靶點,，短期內(nèi)合成大量藥物前體。
目前,，人們又將注意力轉(zhuǎn)向動態(tài)組合化學(xué),。動態(tài)組合化學(xué)與傳統(tǒng)意義上的組合化學(xué)最主
要的區(qū)別在于動態(tài)組合化學(xué)中構(gòu)件(化合物庫中化合物的構(gòu)建塊間的相互作用是可逆的。動態(tài)組合庫中的化合物,它們的構(gòu)成元素(構(gòu)件) 可以不停地進行交換,這就導(dǎo)致化合物與化合物間處于一個動態(tài)平衡中,在熱力學(xué)控制的條件下,化合物庫中各化合物所占的比例由它們的穩(wěn)定性決定,。當(dāng)有一個外來因素介導(dǎo)到這個平衡中,平衡就會發(fā)生移動,。這樣組合庫中各化合物所占的比例就會發(fā)生變化。動態(tài)組合化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中有其獨特的優(yōu)點,。首先,靶點對化合物庫中的某些分子有識別作用,從而導(dǎo)致這些分子在化合物庫中的放大,這些放大的分子常常是我們所要的先導(dǎo)化合物,。其次,這種放大有利于被放大化合物的分離和分析。
1.3 高通量篩選
隨著基因組學(xué),、蛋白質(zhì)組學(xué)和組合化學(xué)的發(fā)展,，傳統(tǒng)的藥物篩選模式已無法適應(yīng)短時間,、大批量的藥物篩選,。新藥發(fā)現(xiàn)的新模式——高通量篩選——是大規(guī)模、自動化的加樣和檢測系統(tǒng),，可以篩選大量化合物的生物活性,。目前發(fā)展較快的高通量篩選技術(shù)主要有生物芯片技術(shù)和基于細胞水平的GPCR藥物篩選技術(shù)。
2. 化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)平臺
化學(xué)基因組學(xué)作為一門新型學(xué)科需要與各種先進技術(shù)相結(jié)合,，從而發(fā)展了各具特色的化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)平臺,。
2.1 質(zhì)譜技術(shù)
質(zhì)譜技術(shù)起初用于分析化合物的相對分子質(zhì)量，隨著研究的深入,，發(fā)展出生物質(zhì)譜,，成為蛋白質(zhì)組學(xué)研究的的重要手段,。特別是在疾病蛋白質(zhì)組學(xué)、差異蛋白質(zhì)組學(xué)或比較蛋白質(zhì)組學(xué)中對潛在蛋白靶點的鑒定起著十分重要的作用,為新藥研發(fā)提供了可靠的藥物靶點,。軟電離質(zhì)譜技術(shù)使得在pmol甚至fmol的水平上準(zhǔn)確的分析分子量高達幾萬到幾十萬的生物大分子成為可能,，從而使質(zhì)譜技術(shù)真正走入生命科學(xué)的研究領(lǐng)域并得到迅速發(fā)展。
2.2 核磁共振技術(shù)
隨著核磁共振技術(shù)(NMR) 的發(fā)展,NMR 技術(shù)已應(yīng)用于藥物的篩選和設(shè)計領(lǐng)域,。在明確與疾病相關(guān)的靶蛋白的基礎(chǔ)上,發(fā)展了生物大分子高親和性配體的方法SAR-by-NMR ( structureactivity relationship by NMR) ,。其基本方法是:采用基因工程方法制備15N 標(biāo)記的靶蛋白,通過NMR技術(shù)從小分子化合物庫中篩選出與靶蛋白有親和特性的先導(dǎo)小分子;再次采用相同的方法篩選出與前一結(jié)合位點相鄰的位點結(jié)合的另—個先導(dǎo)分子,對兩個先導(dǎo)小分子化合物進行SAR 篩選優(yōu)化,確定兩個先導(dǎo)分子。在選定兩個先導(dǎo)分子片段之后,用多維NMR 等技術(shù)測定蛋白質(zhì)和兩個配體的復(fù)合物的完整三維空間結(jié)構(gòu),確定兩個配體在靶蛋白上確切的結(jié)合位置及其空間取向;基于上述三維結(jié)構(gòu)設(shè)計恰當(dāng)?shù)倪B接橋?qū)蓚€先導(dǎo)分子連接起來,使得到的分子和靶蛋白結(jié)合時保持各自獨立時的結(jié)合位置及其空間取向,最終篩選得到一個高親和性的配體,。由于采用NMR 技術(shù)可以綜合多種藥物設(shè)計的優(yōu)勢,能夠在短時間內(nèi)得到先導(dǎo)化合物,加快了藥物發(fā)現(xiàn)的速度
2.3 其他新技術(shù)
在化學(xué)基因組學(xué)的研究中,，各種新技術(shù)層出不窮，如毛細管電泳技術(shù),、原子力顯微鏡技術(shù),、差式掃描量熱技術(shù)等等。這些新技術(shù)為化學(xué)基因組學(xué)和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展提供了強有力的技術(shù)支持,，極大的促進了學(xué)科的進展,。
3.結(jié)語
化學(xué)基因組學(xué)作為后基因組學(xué)時代的新技術(shù),為基因組學(xué)、蛋白質(zhì)全功能分析提供一種新的技術(shù)支持,有助于完成人類基因組學(xué)的功能圖譜;更為突出的是化學(xué)基因組學(xué)作為一種新的藥物研發(fā)模式,在小分子藥物研究中有獨特的優(yōu)勢,促進了小分子藥物的開發(fā)進程,。結(jié)合中藥現(xiàn)代化研究,化學(xué)基因組學(xué)可應(yīng)用于天然藥物中大量未知小分子藥物的開發(fā),有利于闡明天然藥物治療疾病的作用機理,在天然藥物開發(fā)研究中有著廣闊的應(yīng)用前景,。
參考文獻
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