蛋白質(zhì)是基因表達(dá)的最終產(chǎn)物,，也是基因功能的執(zhí)行者,，蛋白質(zhì)間的相互作用、相互協(xié)調(diào)是細(xì)胞進(jìn)行一切代謝活動(dòng)的基礎(chǔ),。蛋白質(zhì)在翻譯合成后,，需經(jīng)過復(fù)雜的修飾加工，一個(gè)基因?qū)?yīng)的可能不是一種蛋白質(zhì)而是幾種甚至是數(shù)十種,，因此蛋白質(zhì)組的研究可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)要比基因序列的測(cè)定繁雜的多,。蛋白質(zhì)組學(xué)“proteomics”一詞是由“protein”和“genomics”派生出來的，醫(yī)學(xué)蛋白質(zhì)組的研究的目標(biāo)就是明確闡述基因的功能,，發(fā)現(xiàn)疾病的診斷和預(yù)防標(biāo)志,，以及藥物篩選和疾病治療的靶標(biāo),，在分子水平解讀生命的奧秘。

　　蛋白質(zhì)的功能研究

　　蛋白質(zhì)組學(xué)研究的對(duì)象大多是未知的,，在基因組數(shù)據(jù)中,，有40%以上的開放閱讀框序列編碼的蛋白質(zhì)沒有功能或者功能解釋不全甚至是錯(cuò)誤的。蛋白質(zhì)的功能可以有很多方法定義,，取決于實(shí)驗(yàn)方法和所要解決的問題,。“化學(xué)功能”主要是指化學(xué)反應(yīng)中所起到的酶的催化作用，“生物化學(xué)功能”是指特殊作用底物下生成的產(chǎn)物及其兩者之間相互轉(zhuǎn)化機(jī)制,。“細(xì)胞功能”是指蛋白在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮的作用,。蛋白質(zhì)行使的功能具有多層次，要真正全面理解蛋白質(zhì)功能,，必須掌握蛋白質(zhì)之間相互作用的級(jí)聯(lián)和網(wǎng)絡(luò),。

　　大部分蛋白的功能不是確定不變的，通過改變翻譯后的加工修飾,，可以賦予蛋白質(zhì)以全新的功能。例如,，酶的激活,、磷酸化和糖苷化、乙?；头核鼗?、氧化還原狀態(tài)等等。這些修飾可以直接或間接的改變蛋白的生物化學(xué)功能及細(xì)胞功能,，有些時(shí)候,，僅僅改變蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的定位或者和其他蛋白及小分子物質(zhì)結(jié)合就可以改變蛋白的生化角色。蛋白質(zhì)組學(xué)的研究如果不考慮到這一點(diǎn)是不可能真正全面的理解蛋白質(zhì)功能的,。單只是篩查出全部蛋白質(zhì)并進(jìn)行分類和定量還遠(yuǎn)不是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的目標(biāo),。人體大約含有300,000種蛋白質(zhì)，每種蛋白都要經(jīng)過翻譯,、成熟,、調(diào)節(jié)、降解等各個(gè)過程,，每個(gè)過程中都包含有無數(shù)其他蛋白相互作用,。除了蛋白與蛋白之間的相互作用，各種配體如：金屬離子,、激動(dòng)劑,、抑制劑等也都能改變蛋白的天然特性。蛋白質(zhì)自身構(gòu)象的改變還可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生,，Prion病就是蛋白構(gòu)象改變,，發(fā)生錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致疾病的一個(gè)例子。即便弄清楚一個(gè)基因所編碼的蛋白的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)也不是一件很簡(jiǎn)單的事，由此可見,，蛋白質(zhì)組學(xué)的研究要比基因組復(fù)雜的多,。

　　目前已經(jīng)建立起蛋白序列數(shù)據(jù)庫(kù)、蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù),、蛋白表達(dá)分析數(shù)據(jù)庫(kù),。生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展為蛋白質(zhì)的研究帶來了便利。蛋白在細(xì)胞內(nèi)的定位可以用綠色熒光蛋白測(cè)定,，而蛋白與蛋白之間的作用可以用親和色譜法,、免疫沉淀、酵母雙雜交系統(tǒng),。其中細(xì)胞內(nèi)蛋白的定位相對(duì)較準(zhǔn),，而蛋白與蛋白之間的相互作用的數(shù)據(jù)則不夠準(zhǔn)確。顯然,，還急需要更加可以信賴的技術(shù)方法用于蛋白組學(xué)的研究,。目前常用的分離鑒定和分析蛋白的方法是雙向電泳和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜，具有較高的特異性和敏感性,。此外,，應(yīng)用蛋白芯片還可以高通量的篩選出疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。

　　臨床應(yīng)用

　　醫(yī)學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究要領(lǐng)先于其他領(lǐng)域,，將蛋白質(zhì)組學(xué)研究盡快應(yīng)用于臨床和公共衛(wèi)生是其近期所要達(dá)到目標(biāo),。目前，臨床蛋白質(zhì)組學(xué)的研究旨在找到更多具有醫(yī)學(xué)實(shí)際意義的蛋白標(biāo)志物,，用以幫助疾病的診斷,、分期、危險(xiǎn)性預(yù)測(cè),、以及藥物作用靶點(diǎn),。研究蛋白之間相互作用、蛋白剪切體,、蛋白表達(dá)豐度,，可以有效地識(shí)別病變與正常組織。

　　1.疾病早期診斷

　　靠檢測(cè)某種蛋白標(biāo)志物來診斷疾病顯然是不可靠的,。例如,，前列腺血清抗原（PSA）常常用于篩查前列腺癌，但是PSA水平在良性前列腺疾病的患者中也同樣升高,。利用先進(jìn)的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),，可以同時(shí)分析檢測(cè)上千種與疾病早期診斷相關(guān)的低分子量蛋白。腫瘤是疾病蛋白組學(xué)研究的焦點(diǎn),，先進(jìn)的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以幫助對(duì)腫瘤做出早期診斷,，這點(diǎn)在卵巢癌中顯得尤為重要,。大部分卵巢癌患者，腫瘤在最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于進(jìn)展期,，該病5年生存率只有35%,，而如果早期發(fā)現(xiàn)治療，5年生存率可達(dá)90%,，因此早期診斷至關(guān)重要,。利用蛋白質(zhì)組學(xué)研究，可以識(shí)別患者不同于正常人的血清蛋白譜,，診斷陽性率可達(dá)94%,。一些腹部腫瘤，很難辨別其組織來源,，如卵巢癌和結(jié)腸癌,，而兩者的治療是完全不同的。利用基因組和蛋白組工具,，研究者只需檢測(cè)到兩種腫瘤各自的蛋白標(biāo)志,，即存在于結(jié)腸癌villin蛋白和卵巢癌的moesin蛋白，就可以明確腫瘤的原發(fā)部位,。同樣蛋白組學(xué)也適用于感染性疾病,。全世界數(shù)以百萬計(jì)的結(jié)核患者中，抗藥分枝桿菌的感染問題日益嚴(yán)重,，血清蛋白篩查實(shí)驗(yàn)可以對(duì)臨床上潛伏期的感染做出早期診斷，以便早期治療減少疾病的傳播,。在SARS患者血清中發(fā)現(xiàn)一種高滴度的截短型α1抗胰蛋白酶,，這種蛋白很可能作為診斷標(biāo)志蛋白，并成為治療以及疫苗研制的靶標(biāo),。

　　2.預(yù)后

　　免疫排斥是心臟移植手術(shù)后重要的問題,，準(zhǔn)確地診斷要靠心肌活組織檢查，新近一項(xiàng)移植心肌蛋白質(zhì)組的研究顯示,，當(dāng)發(fā)生排斥反應(yīng)時(shí),，大約有100個(gè)蛋白表達(dá)豐度上調(diào)，包括心肌休克蛋白,，血清中αB-crystallin和原肌球蛋白表達(dá)也顯著增高,。因此血清蛋白組研究可能是為排斥反應(yīng)提供一種非侵入性診斷方法。多型性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤患者腦組織內(nèi)多藥耐藥相關(guān)蛋白和cystatin  B表達(dá)豐度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常腦組織,，對(duì)疾病診斷,、治療指導(dǎo)和預(yù)后估計(jì)都有重要意義。

　　治療

　　腫瘤對(duì)化療藥物的抵抗是多方面的,，揭示這種抵抗作用的起因有助于提高現(xiàn)有治療策略的療效和開發(fā)新的治療方案,。在對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞的蛋白組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),，藥物抵抗和藥物敏感細(xì)胞的蛋白表達(dá)譜有所不同，從中篩選出10多種與長(zhǎng)春新堿耐藥相關(guān)蛋白,，包括：細(xì)胞骨架蛋白（β-tubulin,，α-tubulin  和actin）、骨架調(diào)節(jié)或結(jié)合蛋白（熱休克蛋白90β）等,。這些蛋白中有些是首次被發(fā)現(xiàn)與藥物抵抗相關(guān)的,，有望成為新研發(fā)的抗腫瘤藥物作用的靶點(diǎn)?？褂薪z分裂劑埃坡霉素是一種新型抗腫瘤藥物,，但一些白血病細(xì)胞已經(jīng)對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性，通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)耐藥性的產(chǎn)生是因?yàn)樵撍幾饔玫陌械鞍孜⒐艿鞍装l(fā)生了突變,，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)埃坡霉素和泰素耐藥的腫瘤細(xì)胞卻對(duì)長(zhǎng)春新堿表現(xiàn)出異常的敏感,，因此，臨床上依據(jù)實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果可以選擇更加有效的用藥策略,。

　　同樣,，對(duì)于感染性疾病的治療，耐藥也是臨床上很難處理的問題之一,，而且大多數(shù)耐藥發(fā)生的機(jī)制不明,。目前，許多病原微生物的基因和蛋白組數(shù)據(jù)庫(kù)的建立,，使了解其耐藥產(chǎn)生機(jī)制和找到新的藥物作用靶點(diǎn)成為可能,。例如，白色念珠菌產(chǎn)生氟康唑耐藥是與蛋白Erg10p相關(guān),，Erg10p是一種參與麥角固醇生物合成的蛋白,，可以作為新藥物研發(fā)的目標(biāo)。氯喹曾經(jīng)是治療瘧疾最為成功的藥物,，但目前在世界大范圍內(nèi)出現(xiàn)了氯喹耐藥,。利用蛋白組學(xué)技術(shù)不但可以找到瘧原蟲其他藥物作用的靶點(diǎn)，還可以弄清宿主與病原體,、蛋白與藥物之間的相互作用等,。蛋白組學(xué)在不遠(yuǎn)的將來將對(duì)藥物的研發(fā)產(chǎn)生重要的影響，比較正常和疾病組織蛋白差異表達(dá)譜可以發(fā)現(xiàn)藥物潛在作用靶標(biāo),，使藥物對(duì)疾病的治療更加有針對(duì)性,。

　　挑戰(zhàn)

　　目前蛋白組學(xué)研究還存在很多技術(shù)上的困難。首先,，用于蛋白質(zhì)研究的組織標(biāo)本或者體液是混合性的,。通常一個(gè)基因平均可以表達(dá)三種蛋白產(chǎn)物，這些蛋白產(chǎn)物再經(jīng)過翻譯后修飾加工,，使蛋白的功能在不同組織均有差異,，使研究異常復(fù)雜,。此外，低豐度表達(dá)蛋白常常被豐度高的蛋白遮蓋而被漏掉,。蛋白質(zhì)分離純化和濃縮技術(shù)的改進(jìn)以及分析儀器的敏感性的提高,，可以幫助克服這些困難。生物化學(xué),、基因組和蛋白組的大量數(shù)據(jù)的整合分析是當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展所要面臨的更大的挑戰(zhàn),。人類蛋白組學(xué)的研究正在飛速發(fā)展，終將為人類揭示每個(gè)蛋白在疾病發(fā)生發(fā)展中起到的作用以及蛋白之間相互作用網(wǎng)絡(luò),。2001年國(guó)際蛋白質(zhì)組織成立,，大大推動(dòng)了蛋白組學(xué)技術(shù)研究的進(jìn)展和世界范圍的協(xié)作?？茖W(xué)的發(fā)展可以為臨床提供高通量高效率的樣本分析,，為醫(yī)生提供科學(xué)的早期檢測(cè)、診斷,、預(yù)后評(píng)估以及有效的治療策略,，最終使患者受益。