據(jù)中國醫(yī)藥報(bào)報(bào)道：有人說,，20世紀(jì)，人類完成了三項(xiàng)宏大的科技工程：曼哈頓計(jì)劃,、阿波羅計(jì)劃,、人類基因組計(jì)劃,。科學(xué)界預(yù)言,，21世紀(jì)的第一項(xiàng)重大科技工程將是蛋白質(zhì)組學(xué)研究,。
"小鼠與人在基因組上的差別只有1％，而小鼠與人之間的蛋白質(zhì)組卻千差萬別,。蛋白質(zhì)組造就了生命的紛繁多姿,。"國際人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃執(zhí)行主席、中國人類蛋白質(zhì)組組織主席,、中科院院士賀福初在接受記者采訪時(shí)如是說,。北京師范大學(xué)生命科學(xué)院教授、高等院校蛋白質(zhì)組學(xué)研究院副院長何大澄則表示,，蛋白質(zhì)組學(xué)研究最大的追求目標(biāo),，是找到人類認(rèn)識(shí)自身、征服疾病的"鑰匙",。隨著基因組計(jì)劃的完成,，蛋白質(zhì)組研究已成為21世紀(jì)生命科學(xué)發(fā)展的先導(dǎo)，因而深受各界關(guān)注,。
新藥研發(fā)獲得"蛋白質(zhì)空間"
賀福初表示,，蛋白質(zhì)是基因功能的執(zhí)行者。不研究蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)組,，不可能揭示與闡述基因的功能,。人類只有研究蛋白質(zhì)組，才能更多地去發(fā)現(xiàn)疾病的診斷標(biāo)志,、預(yù)防標(biāo)志以及藥物篩選的靶標(biāo)和疾病治療的靶標(biāo),。統(tǒng)計(jì)顯示，20世紀(jì)90年代末期,，全世界用于尋找新藥的藥物靶標(biāo)共有483個(gè),，它們主要都是蛋白質(zhì)（酶占28％，受體占45％）,；而在當(dāng)時(shí)全世界正在使用的2000多種藥物中,，85％都是針對(duì)上述藥物靶標(biāo)的。從功能基因組的角度,，人們普遍認(rèn)為每種疾病平均與10個(gè)左右的基因相關(guān),，而每種基因又與3～10種蛋白質(zhì)相關(guān)。如果以人類主要的100～150種疾病進(jìn)行計(jì)算,，則應(yīng)該有3000～15000種的蛋白質(zhì)具有成為藥物靶標(biāo)的可能,。這些潛在的發(fā)展源頭，將有可能給制藥界帶來難以想象的財(cái)富和發(fā)展空間,。這也是為什么蛋白質(zhì)組學(xué)作為發(fā)現(xiàn)藥靶的主要技術(shù)平臺(tái),，越來越受到國際制藥界垂青的重要原因所在,。
何大澄認(rèn)為，蛋白質(zhì)組學(xué)研究還會(huì)大大加快人類對(duì)疾病的認(rèn)識(shí),，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)組學(xué)研究的一個(gè)目標(biāo)就是在分子水平解釋生命活動(dòng)的機(jī)制,。基因告訴我們會(huì)發(fā)生什么,，蛋白質(zhì)則告訴我們是怎么發(fā)生的,。細(xì)胞的生命活動(dòng)包括增殖、分化,、衰老和死亡,，生物體從胚胎發(fā)育到個(gè)體成熟，包括兒童期,、青春期和老年期等,，每個(gè)階段、每個(gè)時(shí)期的生命活動(dòng)是受到嚴(yán)格調(diào)控的,，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)失控,，都會(huì)導(dǎo)致癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病等疾病的發(fā)生?，F(xiàn)在已經(jīng)知道,，在疾病中只有一小部分是起因于基因突變。而各種疾病都有蛋白質(zhì)譜的動(dòng)態(tài)變化,，每種疾病在不同的發(fā)病階段,、在任何癥狀出現(xiàn)之前，在蛋白質(zhì)水平方面已經(jīng)發(fā)生了變化,。這些被確認(rèn)在早期發(fā)生的蛋白質(zhì)變化都有潛力發(fā)展成為臨床早期診斷指標(biāo),。所以蛋白質(zhì)組學(xué)研究將提供給我們大量的、完整的,、動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)譜,。
新藥研發(fā)除了靶標(biāo)的確認(rèn)外，還包括藥物作用機(jī)制研究,、先導(dǎo)化合物選擇、小分子化合物篩選和優(yōu)化,、候選新藥的臨床前和臨床研究等過程,。賀福初說，在藥物作用機(jī)制研究方面,，蛋白質(zhì)組技術(shù)可以應(yīng)用于藥物的作用機(jī)制,、藥物活性的生化基礎(chǔ)和藥物參與生化途徑等多個(gè)方面的研究，所獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可為闡明藥物作用機(jī)制和新調(diào)節(jié)因子的作用模式提供有力的證據(jù),，也可為新藥研發(fā)提供新的思路,。在藥物毒性篩選和毒理學(xué)研究方面,，與傳統(tǒng)研究方法相結(jié)合，蛋白質(zhì)組學(xué)在鑒定藥物毒理機(jī)制上能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物在人體中有可能出現(xiàn)的毒性,，并更適用于藥物毒性篩選與預(yù)測(cè),。一旦確立了毒性作用和蛋白質(zhì)標(biāo)志物之間的關(guān)系，就意味著可利用這些標(biāo)志物進(jìn)行新化合物的毒性篩選,。應(yīng)用靈敏的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以在劑量更低,、時(shí)間更短的情況下鑒定出藥物的毒性作用，這樣就可以在研究的早期預(yù)測(cè)到藥物的潛在毒性作用,，并可以對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行毒性排序,，從而有效地節(jié)省大量的時(shí)間與經(jīng)費(fèi)。
目前,，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已經(jīng)作為一種獨(dú)立的技術(shù)被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā),，國內(nèi)外制藥公司已經(jīng)廣泛地將蛋白質(zhì)組研究納入其藥物研發(fā)方案中。隨著技術(shù)的進(jìn)步,，人們將有能力更好地揭示蛋白質(zhì)的功能,。不斷發(fā)展的蛋白質(zhì)組學(xué)、高通量的蛋白質(zhì)組平臺(tái)技術(shù)和豐富的生物信息學(xué)信息,，將會(huì)極大地推動(dòng)和加速新藥研發(fā)的全過程,。
突破機(jī)遇敲響中國大門
面對(duì)蛋白質(zhì)組學(xué)研究的巨大發(fā)展前景，美歐各國政府紛紛加緊投入,，通過組建研究中心,，建立數(shù)據(jù)庫，力圖搶占該領(lǐng)域制高點(diǎn),。
我國政府大力支持蛋白質(zhì)組學(xué)研究,。國家自然科學(xué)基金委于1997年設(shè)立了重大項(xiàng)目"蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)體系的建立"。在此前后,，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院,、中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所與湖南師范大學(xué)迅速啟動(dòng)了蛋白質(zhì)組研究，并在國際上較早提出了功能蛋白質(zhì)組學(xué)的研究戰(zhàn)略,。經(jīng)過幾年努力,，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與復(fù)旦大學(xué)相繼成立了專門的蛋白質(zhì)組學(xué)術(shù)研究中心,。2002年初,，由國家自然科學(xué)基金委員會(huì)和中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部推薦立項(xiàng)的"973"重大研究項(xiàng)目---人類重大疾病的蛋白質(zhì)組學(xué)研究正式全面啟動(dòng)。由賀福初院士,、復(fù)旦大學(xué)楊凡原教授一起主持這項(xiàng)未來5年內(nèi)資助額達(dá)3500萬元的重大課題研究,。近日，科技部又投入11.2億元全面啟動(dòng)了"中國人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃",。
在各國政府大力推動(dòng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究基礎(chǔ)上,，2001年,，國際人類蛋白質(zhì)組組織宣告成立。它積極倡導(dǎo)并推進(jìn)"人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃",，得到眾多國家的積極響應(yīng),。2002年11月，在法國凡爾賽首屆人類蛋白質(zhì)組組織大會(huì)上,，該組織宣布啟動(dòng)"人類血漿蛋白質(zhì)組計(jì)劃"和"人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃",，這標(biāo)志著"人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃"正式開始實(shí)施。
在人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃中,，我國在領(lǐng)導(dǎo)大型國際計(jì)劃中首次實(shí)現(xiàn)了零的突破,。由賀福初院士牽頭的"人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃"是第一個(gè)人類組織/器官的蛋白組計(jì)劃，目前有16個(gè)國家和地區(qū)的80余個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)名參加,。其科學(xué)目標(biāo)是：揭示并確認(rèn)肝臟的蛋白質(zhì)組,；在蛋白質(zhì)水平規(guī)模化注解與驗(yàn)證人類基因組計(jì)劃所預(yù)測(cè)的編碼基因,；實(shí)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)錄組,、肝臟蛋白質(zhì)組、血漿蛋白質(zhì)組及人類基因組的對(duì)接與整合,；揭示人類轉(zhuǎn)錄,、翻譯水平的整體、群集調(diào)控規(guī)律,；建立肝臟"生理組",、"病理組"；為重大肝病預(yù)防,、診斷,、治療和新藥研發(fā)的突破提供重要的科學(xué)基礎(chǔ)。據(jù)賀福初介紹,，人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃將在2010年前后完成,，繪制出人類肝臟蛋白質(zhì)表達(dá)譜、修飾譜以及定位圖,、連鎖圖,、結(jié)構(gòu)圖，建立樣本庫,、抗體庫和數(shù)據(jù)庫,，簡稱"兩譜三圖三庫"。他告訴記者："目前意在弄清肝臟中各種蛋白質(zhì)的類型,、濃度以及存在形式的表達(dá)譜研究已獲得實(shí)質(zhì)性推進(jìn)。我國科學(xué)家已開始進(jìn)行表達(dá)譜繪制,、連鎖圖分析,、抗體分析,、生物信息分析等方面的研究工作。"一批肝臟疾病的診斷試劑和治療藥物有望在不久后研制成功,。
在人類基因組計(jì)劃中,，中國作為惟一的發(fā)展中國家，承擔(dān)了1％的研究任務(wù);在人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃中,，中國科學(xué)家將承擔(dān)20％以上的研究任務(wù),，已成為推進(jìn)該計(jì)劃的主力軍團(tuán)。
良性發(fā)展急需風(fēng)險(xiǎn)投資
大規(guī)?？茖W(xué)研究需要巨額資金支撐,。在各國政府加大蛋白質(zhì)組學(xué)研究投入的同時(shí)，民間資本也極為看好其商業(yè)潛力,，紛紛涉足該領(lǐng)域,。據(jù)何大澄介紹，目前蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)展最快,、投資最多的仍然是發(fā)達(dá)國家,，特別是北美和歐洲國家。數(shù)字表明,，在美國,，蛋白組學(xué)以及相關(guān)生物工程方面的研究除了政府投入以外，來自企業(yè)和各類基金組織的風(fēng)險(xiǎn)資金已達(dá)85.2億美元,。日本,、新加坡和澳大利亞則把發(fā)展蛋白質(zhì)組學(xué)研究作為增強(qiáng)國家實(shí)力和推動(dòng)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要舉措。2004年4月,，日本啟動(dòng)了"Protein3000"蛋白質(zhì)組學(xué)研究計(jì)劃,，投資5.7億美元，計(jì)劃5年內(nèi)解析3000個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)及其功能,，該國近70家企業(yè)參與這一計(jì)劃,。
與此同時(shí)，我國本土研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)也緊緊盯住該領(lǐng)域的發(fā)展空間,，相繼行動(dòng),，以把握前所未有的機(jī)遇。2001年5月18日,，北京師范大學(xué)作為首倡單位,，在北京正式成立了隸屬教育部的高等學(xué)校蛋白質(zhì)組學(xué)研究院。該研究院由北京師范大學(xué),、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué),、第四軍醫(yī)大學(xué)、上海交通大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué),、中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所,、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院、北京億利生物工程技術(shù)研究所,、北京市科委高科技實(shí)驗(yàn)室等9家著名高校,、科研單位聯(lián)合組建。這是我國第一次大規(guī)模地突破院校界線,，同時(shí)又與臨床單位,、國外高科技公司、國內(nèi)企業(yè)共同組建的科研實(shí)體,。內(nèi)蒙古億利集團(tuán)公司承諾投資5000萬元用于研制和開發(fā)有應(yīng)用價(jià)值的蛋白質(zhì)芯片和建立高通量的蛋白質(zhì)識(shí)別技術(shù),。然而，由于資金方面的原因,，億利集團(tuán)在投入近數(shù)百萬元人民幣后退出了合作,，但是億利集團(tuán)在北京的億利生物工程技術(shù)研究所并未因此停止其蛋白質(zhì)組學(xué)研究工作。
2003年10月,，江西省江中制藥集團(tuán)投入1.5億元與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院,、北京市科委聯(lián)合成立了北京蛋白質(zhì)研究中心。該中心將作為國際人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃的執(zhí)行總部,，系統(tǒng)組織,、協(xié)調(diào)該計(jì)劃的國際合作、知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓等,。以此中心為依托所成立的正旦國際科技有限公司正在為該項(xiàng)計(jì)劃進(jìn)行各類公益基金與風(fēng)險(xiǎn)投資的運(yùn)作,。
與此同時(shí)，一些跨國藥企也緊緊盯住了中國蛋白質(zhì)組學(xué)計(jì)劃的有利商機(jī),，據(jù)悉,，全球知名的生命科學(xué)領(lǐng)域廠商安捷倫公司已和中國的華大基因、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院進(jìn)行合作,，建立了各自的蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)室,。此外，該公司還和上海生物芯片中心,、南方基因中心和第一軍醫(yī)大學(xué)建立了合作或者伙伴關(guān)系,。該公司科技副總裁FranDiNuzzo表示："在蛋白質(zhì)組學(xué)方面，中國市場是比較年輕的,，但是中國政府在這方面已經(jīng)加大了投資的力度,。在人類基因項(xiàng)目中，中國的投入僅僅占全球投資的1％,。但是我相信,，中國政府將肯定會(huì)加大在人類肝臟蛋白質(zhì)學(xué)基因項(xiàng)目上的投資。安捷倫非常渴望擴(kuò)大在生命科學(xué)領(lǐng)域所占份額,。"
整體上,，我國蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)平臺(tái)的建設(shè)有了飛躍發(fā)展，有些單位的技術(shù)平臺(tái)已達(dá)到國際先進(jìn)水平,。在肝癌、白血病等疾病的蛋白質(zhì)組研究上獲得了不少成就,，但與國外相比,，無論是投資力度，還是參與研究的人員,，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,。賀福初院士用"三難"來形容我國的蛋白質(zhì)組學(xué)研究，即現(xiàn)有的規(guī)模與層次難以提供對(duì)我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展所急需的,、強(qiáng)有力的蛋白質(zhì)組學(xué)學(xué)術(shù)與技術(shù)支撐,，難以適應(yīng)我國基因組學(xué)等現(xiàn)代生命科學(xué)前沿領(lǐng)域?qū)Φ鞍踪|(zhì)組學(xué)的廣泛需求，難以應(yīng)對(duì)國際在這一戰(zhàn)略高地的激烈競爭,。賀福初,、何大澄等學(xué)者呼吁，為了在國際蛋白質(zhì)組學(xué)研究上搶占制高點(diǎn),，為我國的醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)和與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展作出應(yīng)有的貢獻(xiàn),，政府和企業(yè)都應(yīng)該緊緊把握住改變我國藥品生產(chǎn)靠模仿的最好時(shí)機(jī)。（http://www.bioon.com）
