?在發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結構50周年之際，高質量的人類基因組全序列測序工作的完成具有劃時代的意義,，基因組的新紀元已經到來。
展望基因組學研究的未來，首先需要回顧我們經歷過的不尋常的歷程,。圖1所示的螺旋展示了遺傳學和基因組學重要進展的里程碑，從孟德爾遺傳法則的發(fā)現(xiàn)和其在20世紀初被重新發(fā)現(xiàn)[1]開始,。DNA被確立是遺傳的物質基礎 [2],、DNA結構的確定[3],、遺傳代碼的闡明[4]、DNA重組技術的發(fā)展[5,，6],、以及自動化程度日益提高的DNA測序技術的建立[7-10]，為1990年啟動人類基因組計劃（HGP）奠定了基礎（可見www.nature.com/nature/DNA50）,。得益于這一計劃的最初設計者的遠見,，以及全力投入這一計劃的大批天才科學家的創(chuàng)造性和決心，所有HGP目標的實現(xiàn)都比原定日期至少提前了兩年,，一次生物學研究的革命已經開始,。
這個項目的新研究戰(zhàn)略和實驗技術源源不斷地產生了日益龐大及復雜的基因組數(shù)據，這些數(shù)據已被載入公共數(shù)據庫,，并改變了對幾乎所有生命過程的研究,。從基因組研究角度出發(fā)的技術開發(fā)的發(fā)展和公共資源數(shù)據體系的大規(guī)模建立，為生物學和生物醫(yī)學研究引入了重要的新方向,。遺傳學,、比較基因組學、高通量生物化學和生物信息學的交織進展,，為生物學家提供了一系列顯著進步的研究工具,，可以使生物體在健康和疾病中的功能在前所未有的分子細節(jié)上得到詳盡的分析和理解?；蚪M序列這一指導生物發(fā)育和發(fā)揮功能的信息綜合體,，是當今生命科學革命的核心。簡單來講,，基因組學已經成為生物醫(yī)學研究的核心和不可分割的學科,。
這個新領域的出現(xiàn)所帶來的現(xiàn)實后果是非常明顯的。鑒定人類孟德爾遺傳疾病的致病基因,，曾經是一個繁復的任務,，需要一個龐大的研究團隊多年的努力工作，還可能無法得到確定的結果,；現(xiàn)在只需一個研究生幾周的常規(guī)工作就能完成,，只要有DNA樣品和相應表型，連接因特網的公共基因組數(shù)據庫,，一個PCR儀和一臺DNA測序儀即可,。有了最新公布的小鼠基因組[11]的全序列草圖，鑒定導致大量小鼠表型的基因突變就同樣變得非常簡單了,。對人和小鼠的全基因序列的比較表明,，哺乳動物基因組中承受進化選擇壓力的部分是以前預期的兩倍多。
我們探索基因組功能的能力隨著隨后每一個基因組測序的完成而日益細化,?；蛐酒夹g使許多實驗室從以前的一個月內完成一,、兩個基因的表達研究，飛躍到現(xiàn)在一個下午可完成成千上萬個基因的表達譜[12],。臨床上基于基因的疾病早期診斷和藥物不良反應鑒定不斷涌現(xiàn),，基因組學在治療領域的極大希望已經在商業(yè)領域引來了一個激動人心的擴展和開發(fā)階段 [13]。人類基因組計劃在研究這些科學成就的倫理,、法律,、社會問題上的投資也造就了一批卓越的倫理、法律,、社會科學,、臨床研究、神學和公共政策學者,，同時顯著增強了公眾對這一領域的關注,，并針對類似于遺傳歧視等濫用情況引入了初步的（雖然仍不完善）防范機制（見www.genome.gov/PolicyEthics）。
這些成果完成了1988年國家研究委員會（National Research Councils）上在"人類基因組的構建和測序（Mapping and Sequencing the Human Genome）"報告中的宏偉構想,。今年人類基因組計劃的成功完成提供了前瞻并繪制未來數(shù)年內基因組學研究藍圖的良機。
這篇展望描述了一個與1990,、1993,、1998年公布的早期計劃所反映的完全不同的世界（參考文獻15-17）。那些文章里針對1988年報告的目標,，明確了基因組分析技術發(fā)展方向,、基因組物理和遺傳圖譜構建、模式生物體全基因組序列測定,、以及最終人類基因組序列測定的詳細途徑?，F(xiàn)在，在成功地實現(xiàn)了這些目標后,，我們提出了更為廣闊,、也更具雄心、適應于基因組學時代真正開始的展望,。我們面臨的挑戰(zhàn)是利用人類基因組計劃的巨大潛力去改善人類的健康狀況并使人類更好地生存,。
闡述這個新展望是一個探索造福人類健康嶄新途徑的機會。雖然基于基因組的分析方法正在快速滲透到生物醫(yī)學研究領域,，但建立從基因組學信息到人類健康改善的有效途徑的挑戰(zhàn)仍然十分巨大,。當前應對這一挑戰(zhàn)的努力主要集中在對特殊疾病的研究，例如美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）下的專門研究疾病的研究所和許多支持醫(yī)學研究的其他國家或國際的政府和慈善組織的使命,。國家人類基因組研究所（The National Human Genome Research Institute, NHGRI）,，從NIH的預算角度來看是NIH一個相對小的成員（不到2％），將和所有這些組織緊密合作,，探索和支持這些生物醫(yī)學研究能力,。另外,，NHGRI在這些院內、院外項目中將扮演更直接的作用,，將基因組序列信息應用到人類健康的改善中,。
NHGRI應對這一挑戰(zhàn)擁有兩大獨特的優(yōu)勢。首先,，它和一個在過去13年里為帶來基因組學革命起直接作用的科學團體有著緊密的聯(lián)系,，他們對基因組學可能改變生物醫(yī)學的研究非常熟悉。其次,，NHGRI長期的使命是研究基因組學可能具有的最廣泛意義,，使從基因組科學新視角來探究人類健康和疾病各個方面的獨特靈活性成為可能。通過使有活力和跨學科的基因組學研究團體更直接地參與與健康相關的研究,、通過開拓NHGRI在人類生物學各領域的能力,，本研究所尋求直接參與將人類基因組計劃帶來的希望用于改善人類健康的工作中。
要完全實現(xiàn)這一目標,，NHGRI還必須繼續(xù)大力支持其另一重大使命-將它的科研項目與對新遺傳技術和信息的日益普及所帶來的社會影響的研究結合起來,。將人類基因組計劃的成功轉化為醫(yī)學領域的進步加強了人類社會各方面確保最大效益和最低損害之積極努力的需求。
1. 基因組學研究的三個主題
此文所述的基因組研究展望來自上百位科學家和社會公眾,，舉行了十幾場討論會和無數(shù)的與個人之間的探討,，歷經近兩年的熱烈討論。對基因組研究的展望分為三個主題-基因組學與生物學,，基因組學與健康,，基因組學與社會-和六個橫切面。
這三個主題就像一個建筑的三個樓層,，建立在人類基因組計劃的堅實基礎上（圖2）,。針對每個主題，我們都像David Hilbert在十九世紀末葉提出的數(shù)學提議一樣[18],，列出了一系列的重大挑戰(zhàn),。這些重大挑戰(zhàn)是科學研究團體大膽的、雄心勃勃的研究目標,。其中有的可以列出特定的時間表來解決,，另一些還不能設定精確的時間。我們根據邏輯性來排列這些重大挑戰(zhàn),，并不代表它們的優(yōu)先序列,。這些挑戰(zhàn)涉及范圍很廣，有些可以由NHGRI單獨實現(xiàn),，但其它的需要與其它組織進行良好的合作,。下面，我們闡述NHGRI準備起領導性作用的領域,。
圖2. 基因組學的未來建立在人類基因組計劃的基礎上
基因組學研究的三大主題及相關的六個橫切面
三個主題-基因組學與生物學,，基因組學與健康,，基因組學與社會
六個橫切面：Box1-資源 Box4-培訓
Box2-技術發(fā)展 Box5-倫理、法律和社會應用（ELSI）
Box3-計算生物學 Box6-教育
關于六個橫切面的注解見文章最后部分
六個重要橫切面與所有三個主題相關,。它們是：資源,、技術發(fā)展、計算生物學,、培訓,、倫理、法律和社會應用（ELSI）以及教育,。我們還須強調及早地,、不受限制地調用基因組數(shù)據對于最大程度地謀取公眾利益的重要性。最后,，我們提出了一系列的"量子飛躍",，可以為基因組學研究及其在醫(yī)療方面的應用帶來實質進展。某些想法看來似乎太大膽,，但是無需突破物理規(guī)律來實現(xiàn)這些設想,。這些飛躍可能具有深遠的啟迪作用，就象20世紀80年代中期關于人類基因組全序列的夢想,，而這些夢想現(xiàn)在已經實現(xiàn)了大量值得慶賀的成就,。
1．1 主題I. 基因組學與生物學：闡明基因組的結構和功能
現(xiàn)在廣泛公布的人類以及一系列其他生物體的基因組序列為我們描繪出了最基礎的生物學以及生物醫(yī)學信息。這些仍然很難破譯的密碼包含了細胞的結構和功能的的全部遺傳指令信息,，而這一信息又是揭開生物系統(tǒng)復雜性所必需的。闡明基因組的結構以及確定大量編碼元素的功能可以建立基因組學與生物學的聯(lián)系,，從而加速我們對所有生命科學領域的探索,。
因此，我們需要新的概念和技術用來：
o 發(fā)展一種全面的,、易于理解的人類基因組的編碼目錄
o 明確基因編碼的產物如何共同作用行使細胞和組織功能
o 理解基因組如何改變和承擔新功能
重大挑戰(zhàn)I-1 全面鑒定人類基因組所編碼的結構和功能成分
雖然DNA結構相對簡單并在化學角度上已經得到了相當深入的了解,，但是人類基因組的結構是極其復雜的，而且對其功能的理解還很少,。只有1-2%的堿基編碼蛋白質產物,，而且編碼蛋白的全套序列還沒有確定[7]。數(shù)量與之基本相當?shù)幕蚪M非編碼區(qū)在進化選擇中也是十分活躍的[11],，說明它們也具有重要的功能,，但是我們對它們的了解卻少得可憐。它們可能包含了控制大約30,，000個蛋白質編碼基因的大量表達調控信息,，以及無數(shù)個其他功能元素，例如非蛋白質編碼基因,、決定染色體動力學特征的序列等,?；蚪M中有將近一半的高度重復的序列區(qū)以及其他非編碼、非重復DNA序列區(qū),，有關它們的功能我們所知道的就更少,。
基因組學下一階段的任務就是分類、描述和理解人類和其他生物體基因組中的整套功能單元,。編輯這一基因組的"部件系列表"是一個巨大的挑戰(zhàn),。眾所周知的功能單元，如編碼蛋白的序列,，還仍然不能僅從基因序列這一單一的信息準確預測出來,。而其他一些已知的功能序列，如基因調控因子,，就更鮮為人知,；不可否認，還會有新的功能單元被發(fā)現(xiàn),，所以我們必須做好準備來研究DNA序列發(fā)揮功能的新的（也許是意外的）途徑,。同樣，我們需要更好地了解基因外部的變化（例如,，甲基化和染色質重塑等）,，以此來理解DNA編碼信息的全部方式。
對進化上不同的物種進行基因組序列的比對,，是鑒別出重要的遺傳因子的強有力工具,。對現(xiàn)有的幾種脊椎動物基因組序列的初步分析就發(fā)現(xiàn)了許多以前未被發(fā)現(xiàn)的蛋白質編碼序列區(qū)[7，11,，19],。哺乳動物之間的序列比對揭示了非編碼區(qū)內的大量同源現(xiàn)象[11]，而這些區(qū)域基本上不能從功能角度上定義,。不同物種序列的進一步比對,，尤其是那些占據獨特進化位置的物種間的比對，會極大地促進我們對保守序列作用的理解[28],。因此,，其他幾個具有代表性的物種的基因組序列測定對于了解人類基因組的結構和功能至關重要（Box1）。隨著更先進的測序技術的出現(xiàn),，測序費用大幅下降,，更加有利于產生上述龐大的序列數(shù)據。而研究物種內序列的變化對于確定一些序列的功能也十分重要（見重大挑戰(zhàn)1-3）,。
要有效地鑒別和分析功能基因的組分,，需要日益強大的計算能力，包括分析日益增長和愈趨復雜的數(shù)據的新方法，以及適當有力,、穩(wěn)定的計算機環(huán)境實現(xiàn)這些數(shù)據的存儲,、訪問和分析（Box3）。同時,，研究者必須日益熟練地處理這些珍貴的新信息（Box4）,。當我們能夠對基因組功能有了一個更好的理解時，將會有更新的預測功能單元特征和行為的計算工具出現(xiàn)[21],。
與用計算方法鑒別功能組分相互補的是用高通量方法產生實驗數(shù)據,。其中一個例子是全長cDNA序列的產生（可見www.mgc.nci.nih.gov和www.fruitfly.org.EST/full.shtml）?；虬l(fā)現(xiàn)項目的內在主要挑戰(zhàn)是信使RNA的選擇性剪接型和高限制表達方式的實驗鑒定和確證,。更難的是通過實驗鑒定那些不編碼蛋白質的功能組分（例如，調控區(qū)和非編碼RNA序列區(qū)）,。為了產生必需的實驗數(shù)據來開發(fā),、驗證和提高用來檢測基因組功能成分的計算方法，就需要采用高通量的方法（Box2）,。
由于現(xiàn)有的技術尚不能鑒定出所有的功能組分,，我們需要采取階段性的途徑，先開發(fā)新的方法,，然后在試點規(guī)模下檢測這些方法,，最終用于人類全基因組研究。最近,，NHGRI發(fā)起了DNA組分總匯（Encyclopedia of DNA Elements,，ENCODE）計劃來鑒定人類基因組的所有功能組分。在其中一個試點計劃中,，鑒定所有重要的功能基因組分的系統(tǒng)戰(zhàn)略會被進一步發(fā)展,，并選出1%人類基因進行測試。針對其他已被深入研究的模式生物,，如酵母、線蟲和果蠅的類似計劃也在進行中,。所得經驗將服務于更廣闊的人類基因組的研究,。 重大挑戰(zhàn)I-2 闡明遺傳網絡和蛋白質作用路徑的組織方式，確定它們如何在細胞和組織表型的形成中起作用,。
基因以及基因產物并非是單獨起作用的,，而是參與在復雜的、相互聯(lián)系的通路,、網絡和分子系統(tǒng)中,。它們的共同作用產生了細胞、組織,、器官和有機體的機理,。確認這些系統(tǒng)和他們的特性及相互作用對于理解其生物系統(tǒng)如何運行具有決定性意義,。但是這些系統(tǒng)的復雜性要遠遠高于分子生物學、遺傳學或基因學已認識到的范疇,?；谀壳暗慕涷灒行У难芯哭k法就是從相對簡單的模式生物入手,，如細菌和酵母,，然后把初步的發(fā)現(xiàn)推廣到更復雜的生物，如小鼠和人,?；蛘撸芯υ诓溉閯游镏幸恍┮驯簧钊胙芯康南到y(tǒng)可能會為這個研究方法提供有用的檢驗（可見www.signaling-gateway.org）,。
要理解生物路徑,、網絡和分子系統(tǒng)需要幾個不同層次的信息。在遺傳水平上,，調節(jié)作用的機制需要在不同的細胞類型中鑒定,，為此除了其他方法以外，還需要方法來同時追蹤一個細胞內所有基因的表達,。在基因產物水平上,，類似的針對蛋白質表達、定位,、修飾以及活性/動力學（Box2）的活體實時測定技術也是必需的,。發(fā)展、提高和擴大基因表達的人為調控技術將變得十分重要,，如常規(guī)的基因敲除方法[23],，新的基因沉默方法[24]和小分子抑制劑等[25]，用以建立單個蛋白質的動態(tài)的和細胞的表達模式,，以確定它們的功能,。這是確認所有的基因及其產物在功能途徑中作用的關鍵的第一步。
同時追蹤一個細胞內所有蛋白質的能力將大大提高我們理解蛋白質作用途徑和系統(tǒng)生物學的能力,。一個全面了解系統(tǒng)生物學的關鍵步驟就是將一種類型的細胞置于不同的生理條件下,，然后精確地記錄當時細胞內的蛋白。這種方法在一些模式系統(tǒng)中如微生物中越來越可行,。不過記錄低豐度的蛋白和膜蛋白將是這一方法的主要困難,。檢測每個蛋白包括修飾后的蛋白的絕對豐度，將是很重要的下一步,。一個細胞內的全部蛋白的相互作用圖譜,、以及它們的細胞定位，可以作為從生物學和醫(yī)學角度探索細胞代謝的圖譜（例見www.nrcam.uchc.edu）。這些以及其他相關領域共同組成了處于發(fā)展中的蛋白質組學,。
要想真正了解分子作用途徑及基因調控網絡如何控制正常和病理的細胞及個體的表型特征,，僅僅有大量的實驗數(shù)據是不夠的。計算生物學將再一次必不可少（Box3）,，同時需要應用強大的數(shù)據庫技術,，對試驗數(shù)據進行收集、整理和展示,。對作用路徑和調控網絡的模型研究,、以及預測它們如何影響表型、測試從這些模型得來的假定,、根據新的實驗數(shù)據進一步精煉這些模型,，都將幫助我們更全面地了解"一堆分子"和一個功能生物系統(tǒng)的區(qū)別。
重大挑戰(zhàn)I-3 發(fā)展對人類基因組的可遺傳變異的詳細理解
遺傳學的主要內容之一是尋找表型的不同（性狀）與DNA序列的變異之間的關聯(lián),。人類遺傳學的最大進步是把性狀和單個基因聯(lián)系起來,。但是大部分的表型，包括普通疾病和對藥物的不同反應,，都是由更加復雜的原因所致,，包括多種遺傳因素（基因及其產物）以及非遺傳因素（環(huán)境因素）的交互作用。揭示這一復雜體系不僅需要對人類基因組可遺傳的變異進行全面描述,，還需要開發(fā)出一系列用這些信息了解遺傳疾病基礎的分析方法,。
早在幾年前，人們已經急于開始建立一套人類基因常見差異的細目,，包括單核苷酸多態(tài)性（SNPs）,，小的缺失和插入，以及其他結構上的不同,。已經發(fā)現(xiàn)了許多SNPs,，而且大部分結果已經公開（www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP）。2002年,，一個公共協(xié)作項目--國際HapMap計劃（www.genome.gov/Pages/Research/ HapMap）啟動,，它的目的是建立人類基因組的不均衡聯(lián)接模式和單體型，用來鑒定攜帶大量這些模式的遺傳變異信息的SNPs,，從而使更廣泛的遺傳關聯(lián)性的研究成為可能,。這些研究要想成功，就需要用這種新的人類單體型框架來進行更充分的實驗（Box2）以及發(fā)展更多的計算方法（Box3）[29],。
對人和其他模式生物遺傳變異的全面了解可以推動基因型和生物功能相關性的研究。對特定變異的研究以及研究這些變異對特定蛋白的功能和途徑的影響,，將為我們認識和理解正?；虿±頎顟B(tài)下的生理過程提供重要新思路。把基因變異的信息結合到人類遺傳學研究中的能力的提高，將為基因水平上的人類疾病的研究開啟新的紀元,。
重大挑戰(zhàn)I-4 理解物種間的進化變異及其機制
基因組是一個動態(tài)的結構,，在進化過程中被不斷地修飾、演化,。人類基因的變異僅僅代表了漫長的進化中的一瞥,，而所有生物都經歷了數(shù)千萬年的嘗試及演化過程才形成了今天的動物、植物和微生物種群的生物圈,。要全面闡明基因組功能,，不僅需要理解物種間序列的差異性，還要理解現(xiàn)代基因組形式形成的基礎過程,。
物種間序列比對的研究對于鑒定基因組中的功能單元十分重要（見重大挑戰(zhàn)1-1）,。除此之外，物種間差異的研究還能為我們探索不同生物體的獨特的解剖學,、生理學和發(fā)育特征提供線索,，并幫助我們確定物種形成的遺傳基礎，以及對突變過程的描述,。最后一點尤為重要,，因為突變不僅驅動了物種的進化，同時也是遺傳疾病的內在因素,。最近的研究表明,，基因組的突變率在不同哺乳動物之間差別很大，這種現(xiàn)象引發(fā)了大量有關進化變異的分子基礎的問題?，F(xiàn)在我們對DNA突變和修復,、包括環(huán)境因素所起的重要作用的了解還相當有限。
基因組學將使我們對于進化變異的理解有相當大的進步,，進而為我們在更廣的進化框架中了解基因組的動態(tài)本質提供了新的啟示,。
重大挑戰(zhàn)I-5 制定相關政策以促進基因組信息在科研和醫(yī)療范圍中的廣泛應用
實現(xiàn)基因組學所帶來的良機取決于廣大潛在用戶--包括研究人員、商業(yè)企業(yè),、保健機構,、病人以及公眾--有效地利用信息（如基因、基因變異,、單體型,、蛋白結構、小分子和數(shù)學模型）,，研究人員需要最大程度及時訪問數(shù)據（見下面?quot;數(shù)據公布"）,。將這些信息運用到臨床治療及其他產品的開發(fā)中，很可能會帶來知識產權（例如,，專利和許可）和基因專利商業(yè)化等復雜問題,。在制定相關知識產權的慣例,、法律和規(guī)章時，必須以堅持公眾利益最大化為準則,，同時又必須與更普遍和已長期建立的知識產權原則一致,。另外，因為基因組學是全球性的,，國際條約,、法律、規(guī)章,、慣例,、信仰體系和文化都將起作用。
沒有商業(yè)化,，很多先進的診斷和治療手段都不能進入醫(yī)療領域,，也就不能使病人受益。所以,，我們需要制定政策來解決數(shù)據訪問,、專利、許可,、以及其他的知識產權問題,，以推動基因組數(shù)據的傳播。
1．2 主題II. 基因組學與健康：把基于基因組的知識轉化為人類健康的福祉
人類基因組測序,，以及基因組學其他最近及預期的研究成果,，極大地有助于我們了解遺傳因素在人類健康和疾病中的角色，精確確定非遺傳因素,，并迅速將新發(fā)現(xiàn)用于疾病的預防,、診斷和治療。美國國家研究院在其為HGP的最初遠景規(guī)劃中清楚地表明,，人類基因組序列將改善人的健康狀況,，而它后來的五年計劃也再一次明確了這一觀點。但是這一點怎樣才能實現(xiàn)還未得到更清晰的說明,。隨著HGP最初目標的完成,，現(xiàn)在正是廣泛發(fā)展和應用基因組戰(zhàn)略改善人類健康、并預見和避免潛在傷害的時機,。
這些戰(zhàn)略可以幫助研究團體取得以下成績：
o 鑒定基因和路徑在健康和疾病中的角色,，測定它們與環(huán)境因素之間的關系。
o 發(fā)展,、評價以及應用以基因組為基礎的診斷方法來預測對疾病的易感性,，預測藥物反應，疾病的早期診斷,，疾病在分子水平上的精確分類,。
o 開發(fā)和應用促進基因組信息轉化成治療進步的方法,。
重大挑戰(zhàn)II-1 開發(fā)用于鑒定產生疾病和藥物反應的遺傳因素的強有力戰(zhàn)略
對一般疾病而言，導致疾病的易感性和對治療的反應是大量的基因和非遺傳因素相互影響的結果,，而不是單單某一個等位基因的作用結果。眾多因素致使破譯基因在人類健康和疾病中的作用變得十分艱難,，比如從生物角度確定基因型,，定性、定量地鑒別環(huán)境因素的影響,，產生足夠的,、有用的基因型信息的技術障礙，還有對人進行研究的困難性,。但是這個問題是可以解決的,。橫向的基因組技術的大力發(fā)展對于促進了解一般疾病的遺傳機制和藥物基因組是必需的。這一系列因素中最為突出的就是詳盡的人類基因組單體型圖譜的建立（見重大挑戰(zhàn)I-3）,，它可以用于各種人口,、各種相關疾病的全基因組水平上的遺傳性研究，同時還可用于提高測序和基因型技術使這種研究成為可能（見下面"量子飛躍"）,。
同時,，檢測常見疾病中的少量致病等位基因也需要更加有效的戰(zhàn)略，因為增強常見疾病易感性的等位基因通常是常見位點的假設可能沒有普適性,。同時還需要計算和實驗方法來檢測基因與基因,、基因與環(huán)境的相互關系，以及將相關的多種數(shù)據庫聯(lián)接起來的方法（Box3）,。通過獲得特定基因變異的致病可能性的無偏差估計,，大量不同種群人口內的縱向調查、廣泛的臨床信息的收集和持續(xù)的隨訪,，對所有普通疾病的研究具有很高的價值（Box1）,。已經有這樣的項目詣在尋求提供這種資源，如英國的生物銀行 （UK Biobank,，www.ukbiobank.ac.uk）, Marshfield 診所的個人化醫(yī)療研究項目 （Marshfield Clinic's Personalized Medicine Research Project,，www.mfldclin.edu/ pmrp） 和愛沙尼亞基因組項目（Estonian Genome Project，www.geenivaramu.ee）,。要使美國和世界其他地方的各種人群從這些研究中完全和公平地得益,，我們還需要基于大量包括各少數(shù)民族人口的種群研究。
重大挑戰(zhàn)II-2 發(fā)展檢出維持良好健康和抗病基因變異的戰(zhàn)略
傳統(tǒng)上大部分人類遺傳的研究傾向于找出致病的基因,。另一個研究相對甚少,、但卻是十分重要的領域就是遺傳因素在維護良好健康中所起的作用。人類基因組學將進一步促進對這一方面的生物學理解,，并可鑒定出那些在維護健康方面十分重要的遺傳變異,，尤其是那些在抵抗已知外部環(huán)境危險因素時產生的變異,。一種有效的研究資源就是 "健康種群"， 一大群有著非凡健康的個體組成的流行病學上有意義的人群,；可將他們與患病的人群進行比較,，還可以集中研究他們的某些等位基因，這些等位基因使他們避免患上糖尿病,、癌癥,、心臟病和奧采默癥。另一種有希望的研究方法是對具有某種特定疾病高發(fā)病率的風險但卻并不染上該疾病的人進行嚴格的遺傳變異檢測, 如肥胖但卻沒有心臟病的吸煙者,，或者是具有HNPCC突變但卻沒有結腸癌的人,。
重大挑戰(zhàn)II-3 發(fā)展基于基因組學的方法來預測疾病的敏感性和藥物反應，疾病的早期檢驗,，以及疾病的分子分類
發(fā)現(xiàn)影響患病風險的基因差異可以潛在地應用于個體化的預防醫(yī)學,，包括飲食、運動,、生活方式和藥物影響,，從而使人最大程度地保持健康。例如,，對與藥物的成功治療或其負作用相關的變異的了解,，可以很快地轉化到臨床。把這些理想變?yōu)槭聦嵾€需要以下幾方面的努力：
1． 對特定的基因變異引起的風險作無偏差評估,，這在最初的研究中常常被過度估計[31],；
2． 發(fā)展新的技術以降低鑒定基因型的費用（Box2；見下文"量子飛躍"）,；
3． 對某種個體的遺傳信息是否引起健康狀況改變的研究（見重大挑戰(zhàn)II-5）
4． 監(jiān)控遺傳試驗的應用以確保只有那些證實了具有臨床合理性的才會被用于研究室之外（Box5）,；
5． 教育醫(yī)務人員和公眾參與這一新的預防醫(yī)學模式（Box6）。
現(xiàn)在集中精力來了解人類疾病并從詳盡的分子特性角度將其重新分類的時代已經到來,。對體細胞基因突變,、外部修飾、基因表達,、蛋白表達和蛋白修飾的系統(tǒng)分析,，可以幫助我們從分子角度來對疾病分類，以替代現(xiàn)有的,、基于經驗的分類方式,，并且增強疾病的預防和治療。對于神經肌肉疾病和幾種癌癥的重新分類提供了令人振奮的初步范例,，以后將會有更多的應用,。
這種分子分類法將是開發(fā)更好的疾病早期診斷方法的基礎，這些方法使治療更加有效,、耗費更低,?；蚪M學研究和其他大規(guī)模的生物學研究方法可以幫助我們開發(fā)出比現(xiàn)行方法更早地診斷出疾病的方法。這?quot;前哨"方法包括血液循環(huán)中白細胞的基因表達分析,，體液的蛋白質組學分析,，以及活組織切片的高級分子分析方法。其中一個例子就是通過外周循環(huán)血液白細胞的基因表達分析來預測藥物反應,。集中力量用基因組學方法詳細描述血清蛋白在健康和疾病中的作用也將可能是十分有益的,。
