藥物遺傳學(xué)是在上世紀(jì)70年代開始萌芽,，發(fā)展起來是在上世紀(jì)90年代。藥物遺傳學(xué)伴隨著人類基因組計(jì)劃的研究而成長(zhǎng),，進(jìn)一步發(fā)展為藥物基因組學(xué),，內(nèi)容也在進(jìn)一步拓展。藥物基因組學(xué)是新興領(lǐng)域,，為制藥公司提供非常有效的藥物開發(fā)提供新動(dòng)力,。藥物基因組學(xué)被提出有幾年的時(shí)間，發(fā)展迅速,，藥物基因組學(xué)的研究成果的市場(chǎng)潛力巨大,。
一、藥物基因組學(xué)的研究與開發(fā)
藥物基因組學(xué)在2~3年的時(shí)間里迅速成長(zhǎng)起來的原因主要在于制藥業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)特點(diǎn)發(fā)生了深刻的變化,。傳統(tǒng)的R&D過程的巨大風(fēng)險(xiǎn),、漫長(zhǎng)的時(shí)間和巨額的投入使制藥業(yè)不堪重負(fù)。人們認(rèn)識(shí)到：在個(gè)體間基因多樣性和基因表達(dá)差異性的基礎(chǔ)上,，疾病診斷和疾病治療正面臨一場(chǎng)變革,，甚至在將來的某段時(shí)期可以消除數(shù)千種困擾人類的病患。有些制藥公司和生物技術(shù)公司投入巨資到藥物基因組學(xué)領(lǐng)域,，他們希望隨著人類基因組的研究逐漸深入,，特別是通過藥物基因組學(xué)的研究，對(duì)個(gè)體間的基因差異性的逐步了解,，有可能對(duì)目前制藥業(yè)面臨的頭號(hào)挑戰(zhàn)提供答案：如何能更快地向市場(chǎng)提供更有效的藥物和檢測(cè)方法,。
（1）研究機(jī)構(gòu)
國(guó)外成立公司,，進(jìn)行投資合作,，開展和促進(jìn)基因和藥物方面內(nèi)容的研究,。1997年，金賽特可伯特（法國(guó)巴黎）實(shí)驗(yàn)室成立了世界上第一個(gè)專門研究基因與藥物的公司,，專門研究基因變異與藥物不同的反應(yīng),，美國(guó)Incyte公司在藥物基因組學(xué)投資超過2億美元。deCODE基因組學(xué)研究公司與瑞士F.Hoffmann-LaRoche制藥公司合作,，其合作項(xiàng)目是在人類基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究方面第一個(gè)最大的合作項(xiàng)目,，研究經(jīng)費(fèi)超過2億美元。
國(guó)外另外的研究機(jī)構(gòu)還有：
Genset (French) 致力于發(fā)展高密度人類基因組多樣性圖譜
Axys (USA) 致力于高通量基因分型
DeCode Genetics (Iceland) 致力于大范圍尋找諸如心血管,、代謝類疾病等在人群中的遺傳差異
Hyseq (USA) 致力于發(fā)展高通量序列分析方法
Myriad Genetics (USA) 致力于肺癌,、心臟病、高血壓,、肥胖,、糖尿病等的基因多樣性
MitorKor (USA) 致力于線粒體基因組多樣性
Varigenics (USA) 致力于人類癌癥疾病基因多樣性
（2）若干發(fā)展舉措
企業(yè)界在其中投資起主要作用,。重點(diǎn)領(lǐng)域集中在癌癥藥物的安全開發(fā)上,。盡管美國(guó)公司在這個(gè)產(chǎn)業(yè)中暫時(shí)處于領(lǐng)先地位，而日本也不甘落后,，在2001年6月,，宣布了旨在確定日本人的SNPs的戰(zhàn)略計(jì)劃,。此計(jì)劃由政府,、企業(yè)和大學(xué)合作，預(yù)計(jì)在兩年的時(shí)間內(nèi)完成100,000到150,000個(gè)SNPs的開發(fā),，在5年的時(shí)間內(nèi),，計(jì)劃總投資為一百幾十億美元。英國(guó)皇家科學(xué)院的專家提出了個(gè)性化醫(yī)藥的研究計(jì)劃,，準(zhǔn)備采集5萬多人的樣本來用于研究基因與藥物的個(gè)性化,。
（3）若干藥物針對(duì)性研究
藥物遺傳學(xué)/基因組學(xué)已明確了影響藥物的代謝酶家族,、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物靶蛋白的相關(guān)基因及其遺傳變異,，對(duì)于各種藥物進(jìn)行深入的遺傳相關(guān)的分析，以闡明影響其療效的作用機(jī)制,，以及其毒副作用的作用機(jī)制,。有些藥物的毒副作用和無效性的遺傳機(jī)制已被揭示，為臨床個(gè)性化用藥提供了一批基因多態(tài)檢測(cè)位點(diǎn),。
細(xì)胞色素P450族是在人體內(nèi)幾乎是所有藥物的代謝酶,，此組主要的代謝酶包括CYP2D6、CYP3A4,、3A5,、CYP2C9、2C19、2A6等,，基因多態(tài)性導(dǎo)致的酶活性差異引起了藥物代謝的差異,。這些藥物包括Nitrosamines、Aflatoxin B1alprazolam,、astemizole,、auspirone、 carbamazepine,、cisapride,、cyclosporine、doxorubicin,、erythromycin,、etoposide、felodipine,、fentanyl,、ifosphamide、lovastatin,、midazolam,、nifedipine、pimozide,、quinidine,、quinine、simvastatin,、tacrolimus,、terfenadine、triazolam,。在腫瘤的治療中,，上述的化療藥物對(duì)機(jī)體的毒副作用較大，其個(gè)性化治療的劑量尤其值得關(guān)注,。
在降脂藥物中,，不少的藥物選擇膽固醇合成酶作為藥物靶點(diǎn)，抑制其合成,。美國(guó)近期公布的涉及1500多人的研究表明,，由于人體中HMG－CoA基因的差異，使得作用其靶點(diǎn)的藥物——普法它汀的降脂療效相差很大,。其他的研究表明,，降脂藥物的療效還與載脂蛋白E的多態(tài)性有關(guān)。
在高血壓藥物研究中,，藥物靶點(diǎn)基因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因在人體內(nèi)存在兩種類型的多態(tài)性（D型和I型）,。其中D型個(gè)體ACE水平高,，高血壓治療采用ACE抑制劑，療效較好,。而I型和中間D/I型則采用ACE抑制劑,，治療效果較為遜色。ADD2基因的多態(tài)性與高血壓的阻滯劑治療相關(guān),，選擇用阻滯劑治療后收縮壓下降的效果要明顯優(yōu)于利尿劑等,；SLC9A2基因的多態(tài)性也于阻滯劑治療相關(guān)，選擇用?阻滯劑治療后舒張壓下降的效果要明顯優(yōu)于RAS藥物等,。
?。?）研究前瞻
藥物基因組學(xué)的研究相對(duì)于疾病基因組學(xué)的研究而言則相對(duì)容易，其藥物代謝,、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥靶是較明確的,，在遺傳學(xué)上，其并不是難點(diǎn),，其復(fù)雜性在于患者用藥的不規(guī)則,、混合用藥，以及配合的程度,。
為適應(yīng)大規(guī)模樣本多基因的遺傳分析,，以及方便臨床檢測(cè)和篩選，關(guān)于基因多態(tài)性（特別是SNP）和基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)檢測(cè)的方法的推陳出新和更新?lián)Q代,，向越來越簡(jiǎn)便,、成本低廉、通量增加的方面發(fā)展,。SNP技術(shù)發(fā)展到達(dá)了前所未有的熱潮階段,，涌現(xiàn)出的各種新的SNP檢測(cè)方法，特別是基于Taqman技術(shù)和Illumina技術(shù)的新型高通量SNP基因分型技術(shù),，為大規(guī)模研究基因與個(gè)性化醫(yī)療提供了實(shí)驗(yàn)平臺(tái)；實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)發(fā)展,，為基因表達(dá)的定量檢測(cè)提供了新歷史性突破的方法,。
美國(guó)《財(cái)富》雜志在將來10年的人類醫(yī)療的展望中欣喜地描述了藥物基因組學(xué)的美好藍(lán)圖: 如果病人到醫(yī)院就診，經(jīng)過醫(yī)生和系列化驗(yàn)診斷為某種疾病,，人類根據(jù)藥物基因組學(xué)所研究的信息,，借助于基因芯片對(duì)患者進(jìn)行藥物敏感性遺傳分析, 從而選擇治療藥物, 達(dá)到最好的治療效果和最低的毒副作用。
二,、藥物基因組學(xué)的研究成果的市場(chǎng)前景
在藥物的研究與開發(fā)和治療藥物的針對(duì)性上,，藥物基因組學(xué)的研究成果的市場(chǎng)前景其中包括：
（1）藥物的研究與開發(fā)效率的提高
在通過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)后,，藥物目前能進(jìn)入市場(chǎng)的很少,，而很多的藥物則被淘汰,，或者由于其藥效欠佳，或者由于其副作用偏大,。由前體藥物的篩選到臨床用藥,，大約只有五千分之一的成功率，進(jìn)入臨床試驗(yàn)以后的成功率也不足十分之一,。如果藥物開發(fā)與藥物基因組學(xué)的研究成果相結(jié)合,，根據(jù)藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的信息，研究人員就有可能根據(jù)藥物靶點(diǎn)和藥物代謝途徑的信息,，通過篩選不同的人群來檢測(cè)已遭淘汰的侯選藥物是否有可能在不同的人群中發(fā)揮作用,，以提高藥物的療效，降低其無效率和毒副作用,，加快藥物的研究與開發(fā)的進(jìn)程,，縮短藥物的研究與開發(fā)的周期，提高藥物的臨床批準(zhǔn)率,，減少藥物的研究與開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),。
（2）治療藥物的針對(duì)性的加強(qiáng)
對(duì)于醫(yī)院和患者,，在進(jìn)行普通診療后,，需要根據(jù)藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的信息，針對(duì)性地對(duì)各種治療藥物進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè),，對(duì)藥物治療的療效和毒副作用進(jìn)行評(píng)估,，選擇安全有效的藥物和適合的劑型、劑量,。通過了解人們對(duì)藥物的不同的反應(yīng)與特定的遺傳多態(tài)性的關(guān)系,，藥物基因組學(xué)的研究成果就能使藥物如同激光制導(dǎo)武器那樣具有針對(duì)性，這樣就可以大大減少藥物的副反應(yīng),。美國(guó)為解決藥物的副反應(yīng),，每年斥資近50億美元。美國(guó)FDA最近考慮如何在藥物臨床試驗(yàn)中增加基因檢測(cè)來提高安全性,。
總之,，隨著人類基因組計(jì)劃發(fā)展，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也將發(fā)生根本性的改變,。以治療為主體的醫(yī)療將向預(yù)防醫(yī)學(xué),、診斷醫(yī)學(xué)和治療相結(jié)合的醫(yī)學(xué)的方面轉(zhuǎn)換。以藥物療效和毒副作用分析的基因診斷的市場(chǎng)是很廣闊的,。
