2006國際基因組學(xué)會剛剛落下帷幕,。大會上傳來了激動人心的消息：“腫瘤基因組計劃”已經(jīng)在美國啟動,，而中國也即將加入這次科技領(lǐng)域的國際協(xié)作，一如當年的“人類基因組計劃”,。
“腫瘤基因組計劃”預(yù)計在未來13年里找出肺癌,、腦癌,、卵巢癌等所有困擾人類癌癥的致癌基因元兇，從而診斷,、治療這一“絕癥”,。研究人員表示，癌癥有很多種,。每個腫瘤都有自己獨特的基因藍圖,。同時，即使是同一種癌癥致病的原因也不盡相同,。而通過“腫瘤基因組計劃”，全球科學(xué)家希望協(xié)力逐一解開所有癌癥的秘密,，進而建立一個共享數(shù)據(jù)庫,。屆時，這一計劃就能真正造福于人類健康,。
當然,，腫瘤只能被逐個殲滅，而最先被解決的可能是腦癌,、肺癌和卵巢癌,。如果要給人類最終攻克癌癥加上個時間年限，那只能是“未定”,。不過,，美國國家人類基因組研究所所長柯林斯依然樂觀地預(yù)計，2020年用基因給大眾治療疾病將成為可能,。而就在5年前,，他就曾公開預(yù)計：2010年基因診斷將成為現(xiàn)實。面對過去的預(yù)計,，他非常自信地說：“未來兩三年通過基因診斷疾病將更加精確,、科學(xué)。”盡管時間未定,，但路子顯然是走對了的,。而對人類來說，這便意味著我們開始了攻克癌癥的第一步,。
攻克癌癥 基因助力
關(guān)于“腫瘤基因組計劃”的三個問題
10月24日,，西湖，2006年國際基因組學(xué)大會,，各國生物學(xué)界的精英聚集一堂,。為了這次會議，美國醫(yī)學(xué)院院長,、美國國家人類基因組研究所所長弗朗西斯·柯林斯(FrancisCollins)做了長達57頁的PPT文件,，而關(guān)于“腫瘤基因組計劃”的內(nèi)容無疑是重中之重,。
1 什么是“腫瘤基因組計劃”
列出所有與癌癥相關(guān)的基因變異
柯林斯參加的是杭州基因組學(xué)大會腫瘤基因組學(xué)議題的討論。在發(fā)言中,，他為大家講了一個故事,。故事的主人公名叫“Hua”。未來若干年基因技術(shù)應(yīng)用的水平將直接影響到Hua的生活,。一種可能是,，Hua花1000美元進行了全面的基因測試，建立了自己的基因組圖,。通過這一渠道,，Hua知道了自己的健康狀況與家族遺傳缺陷，并可以據(jù)此對自己的個人生活進行健康規(guī)劃,。故事的另一版是,，Hua對自己的家族病史一無所知，也不知道自己是否比其他人更容易患上癌癥等疾病,，對潛藏著的健康隱患一無所知,。故事講到最后，柯林斯在屏幕上打出了“救救Hua”的字樣,。
“Hua的故事”清晰地說明了包括“腫瘤基因組計劃”在內(nèi)基因測序工程對人類生活的巨大作用,。這些工程與“人類基因組計劃”一脈相承。測出人類基因組序列,，讀出生命天書,，只是我們認識自己的第一步，更要緊的是讀懂“天書”,，從而開展基因組功能研究,。DNA的語言即使再枯燥，可一旦與基因治療結(jié)合在一起,，就格外親切了,。
隨后，柯林斯亮出了“腫瘤基因組計劃”,。美國在去年12月宣布啟動癌癥基因組計劃的“先遣計劃”,，兩個多月前開始正式運作。美國準備投入1億美元,，用3年時間在DNA序列上找出與某些癌癥相關(guān)的基因變異,。考慮到腦癌,、肺癌和卵巢癌,，是美國人健康的主要隱患。該計劃決定先完成這3種癌癥的基因圖譜,?？铝炙箞孕?，這一計劃對提高人類健康水平發(fā)揮巨大作用。
和“人類基因組計劃”一樣,，“腫瘤基因組計劃”也需要各國科學(xué)家的協(xié)同努力,。柯林斯說早在2005年12月13日,，美國宣布“腫瘤基因組計劃”的次日,，他就給中國有關(guān)部門寫信，希望與中國合作,。他指出,，希望能繼續(xù)發(fā)揚人類基因組計劃的合作精神，爭取使之成為國際合作項目,。
事實上,，我國即將啟動癌癥基因組計劃。中國科學(xué)家正積極準備在這一領(lǐng)域發(fā)出自己的聲音,。
中科院北京基因組研究所所長楊煥明表示，作為國家863計劃“功能基因組與蛋白質(zhì)組”重大項目的課題,，“癌癥基因組研究計劃”已經(jīng)在科技部網(wǎng)站上公布,，并進入項目招標階段。我國將針對嚴重危害健康的高發(fā)癌癥,、具有中國地方特點的常見癌癥,、有良好先期研究基礎(chǔ)以及對發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)病機理具有重要臨床與科學(xué)意義等4種類型的癌癥開展研究。也就是中國人多發(fā)的,、特別敏感的癌癥,。不過，具體癌種還未確定,。
2“腫瘤基因組計劃”有多難
總規(guī)模能抵上100個“人類基因組計劃”
一般來說,，基因突變有幾種情況：一些基因可能因為排序問題而被錯誤地切去；基因的錯誤排列,，導(dǎo)致一些單倍體細胞失去特定的基因,；在復(fù)制的過程中，被插入錯誤的DNA分子,，等等,。
發(fā)生突變的基因，可能引發(fā)一些與之連接的DNA分子的異樣反應(yīng),。在人體中找到這些異樣的DNA片段,，就可以順藤摸瓜找到致病的基因。
著名的“囊性纖維化病基因”就是通過這種方法被發(fā)現(xiàn)的,。
對癌癥來說,，其特點是不受控制的細胞分裂,，這導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生或不停地生長。至于究竟是哪些基因出了問題,，一直以來是科學(xué)界研究的熱門,。
上世紀90年代，加利福尼亞大學(xué)研究者瑪莉-克萊爾·金(Mary-ClaireKing)預(yù)言,，決定家族性乳腺癌的是一個被稱作BRCA1的基因,，可以在17號染色體的長臂上的一個特殊區(qū)域中找到，該基因靠近一個標記物,，而此標記物在幾個家族中與此病一同遺傳,。后來，猶他大學(xué)的馬克斯科尼科等研究人員找到了基因BRCA1,，該基因與大約半數(shù)的遺傳性乳腺癌有關(guān),。這些前人的成果成為大家的共享資源，醫(yī)療人員便可以將其用在對病人的基因檢測上,。
所以,，腫瘤基因組計劃就是要盡可能多的收集癌癥病例，以便找出更多與癌癥有關(guān)的基因,。浙江大學(xué)祁鳴指出,，目前人類已經(jīng)測知人體中有1293個基因與疾病有關(guān)，但這些基因僅占人體所有基因的5%.癌癥有很多種,，每個腫瘤都有自己獨特的基因藍圖,；即使是同一種癌癥致病的原因也不盡相同。這決定“腫瘤基因組計劃”的工作量將無比龐大,。美國國家癌癥研究所副所長安娜·巴克說,，它將是迄今為止世界上所進行的最大一項基因工程，這項計劃差不多能抵上100個“人類基因組計劃”,。“一旦這一計劃完成了,，到時我們就可以共享這些數(shù)據(jù)，我們做基因檢測就可以做得更多,。”祁鳴對此有著無限的憧憬,。
就在各國科學(xué)家積極介入腫瘤基因組計劃的同時，10月底,，美國約翰·霍普金斯大學(xué)基莫爾癌癥中心的研究人員宣布,，成功破譯乳腺癌和腸癌的全部基因密碼。對于這一說法,，中國的一位基因研究者表示,，美方研究人員每種腫瘤用了11個樣品，測了1萬3千多個基因，是接近人類基因總數(shù)的60%,，應(yīng)當說是有統(tǒng)計學(xué)意義的,。當然夸大說“全部基因密碼被破解”說法不應(yīng)當，但那是大多數(shù)媒體的曲解,。相較之下,，腫瘤基因組項目會有更大的規(guī)模，但是技術(shù)路線是類似的,。“這是個系統(tǒng)性的研究,，更全面，更整體,，應(yīng)該會采集盡可能多的樣本,，”祁鳴表示。
3“腫瘤基因組”怎么用
找到引發(fā)腫瘤的基因,，對癥下藥
上個世紀末,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一組基因。這組基因包含的多種蛋白質(zhì)能阻止細胞分裂,，因此被稱作“腫瘤抑制基因”,。腫瘤抑制基因成對出現(xiàn)，如果其中一個因突變失去活性,，另一個仍能正常發(fā)揮作用,。但如果剩下的基因發(fā)生突變，那么腫瘤抑制結(jié)構(gòu)就完全喪失,。腫瘤就會不可抑制地出現(xiàn)、長大,。其中,，第一個突變多半是遺傳的，而第二個突變則可能隨機出現(xiàn),，它將導(dǎo)致癌癥形成,。
“用基因治療癌癥，可能會讓人產(chǎn)生一個誤會,，認為光靠基因就行了,。”祁鳴指出，其實基因治療需要與其他醫(yī)療方法相互配合,。
祁鳴特別指出,，“藥物針對的是癌癥患者。而腫瘤基因組計劃還能根據(jù)每一個人的基因特征,，分析他們患癌的幾率,，從而采取預(yù)防措施。”比如，對大多數(shù)人來說,，50歲以后才有患大腸癌的可能,。但如果有家族大腸癌病史，則在30歲左右就可能出現(xiàn)大腸癌前期癥狀,。
通過基因檢測,，可以幫助他們提早發(fā)現(xiàn)問題。個體的特異性也是腫瘤基因組計劃考慮的重點,。為每一個病人找到最合適的藥,，是人類基因組對未來的藍圖規(guī)劃。這也就是柯林斯在杭州基因組學(xué)大會上展示給我們的前景,。
那么,，這一福音究竟何時降臨？
腫瘤基因組測序完成后,，經(jīng)過大量的篩選,，得到有關(guān)腫瘤基因組的相關(guān)信息。這一過程有點像“海選”,。在此基礎(chǔ)上,，科學(xué)家可以建立腫瘤數(shù)據(jù)庫，再進行深入研究,。一旦找出導(dǎo)致癌癥發(fā)生的基因,，科研人員就分析出相應(yīng)基因的編碼蛋白質(zhì)。隨后,，我們可以通過藥物對這些蛋白質(zhì)進行控制,，或者抑制其作用，或者清除它們,，以達到控制腫瘤生長,，治愈癌癥的目的。人類何時能借助腫瘤基因組計劃攻克癌癥,，陳維之用了一個詞：將來,。
盡管如此，研究人員對腫瘤基因組計劃依然充滿信心,。祁鳴指出,，雖然“腫瘤基因組計劃”難度遠大于“人類基因組計劃”，但“兩者卻不能簡單地對比”,。在做人類基因組計劃時,，科研人員基本是兩眼一抹黑。“像一個拼圖,，你并不知道要拼成的究竟是一個怎樣的圖形,。”相比之下，腫瘤基因組計劃所涉及的對象就比較明確，更易完成,。
-延伸
基因組幫蜜蜂尋祖
解讀出人類的基因組秘密,，對我們的生活將起決定性的作用?？铝炙挂呀?jīng)給出了一個范本,。而當基因組測序降臨到蜜蜂時，又會給我們帶來怎樣的新認識呢,？
10月26日《自然》雜志的封面故事刊登了蜜蜂的完整基因組序列,。這是繼果蠅、按蚊之后的第三種動物被完整測序,?？茖W(xué)家由此也解答了蜜蜂“祖先”源頭之謎。
來自全球63個科研機構(gòu)的百余名科學(xué)家組成了“蜜蜂基因組測序聯(lián)合課題組”,，經(jīng)過4年多的研究,，他們終于破譯了蜜蜂的全基因組。常見的蜜蜂學(xué)名是：Apis mellifera,，以往認為其源自亞洲與歐洲,，并由英國人及西班牙人帶到美洲?？茖W(xué)家通過種群遺傳學(xué)的知識,，通過對蜜蜂基因組的完整測序，想要知道非洲化蜜蜂是否是通過雜交或遷移從“新世界”向外擴散的,。
結(jié)果顯示,，蜜蜂的祖先來自非洲?？茖W(xué)家們認為,，最古老的蜜蜂來自撒哈拉沙漠以南，然后逐步分布到歐亞大陸各個角落,，并發(fā)生適合當?shù)貤l件的進化,。17世紀以后才來到美洲,，或許是雜交,，或許是“遷徙”。這一發(fā)現(xiàn)突破了蜜蜂起源于歐亞大陸的傳統(tǒng)觀點,。
聯(lián)合課題組的科研人員還發(fā)現(xiàn),，相對于其他測序的昆蟲，蜜蜂基因進化緩慢,，極為古老,。而它體內(nèi)控制生理節(jié)奏、衰老、RNA干擾的基因,，與人類等脊椎動物的同類基因更為接近,。除此，科學(xué)家還指出蜜蜂基因組中主管先天免疫,、表皮形成和味覺受體的基因數(shù)量少于其他昆蟲,，但所含氣味受體多于其他昆蟲，并且含有用于花蜜和花粉利用的新基因,，這些新基因可能是其適應(yīng)生態(tài)平衡與社會功能所導(dǎo)致,。
蜜蜂群的分工嚴密一直為人贊嘆。此次,，科學(xué)家從蜜蜂的基因組中也給出了蜜蜂社會分工的原由,。科學(xué)研究人員指出基因可能決定蜜蜂的社會分工,。類似,，工蜂神經(jīng)中樞里一些“主控基因”的開啟或關(guān)閉，會使工蜂由照料蜂王的“護工”轉(zhuǎn)變成以攻擊為主的“守衛(wèi)”,。
對于類似蜜蜂基因組序列的破解,，在祁鳴看來有點滿足人類的好奇心理。不過自果蠅基因被測序以來,，昆蟲的基因組序列對我們理解自身也發(fā)揮了一定效用,，“這點是肯定的”。
本專題感謝：祁鳴(浙江大學(xué)遺傳與基因組醫(yī)學(xué)中心主任)
楊煥明(中科院北京基因組研究所所長)
翟立偉(國家人類基因組北方研究中心的研發(fā)總監(jiān))
