2006國際基因組學(xué)會(huì)剛剛落下帷幕,。大會(huì)上傳來了激動(dòng)人心的消息：“腫瘤基因組計(jì)劃”已經(jīng)在美國啟動(dòng),，而中國也即將加入這次科技領(lǐng)域的國際協(xié)作，一如當(dāng)年的“人類基因組計(jì)劃”。
“腫瘤基因組計(jì)劃”預(yù)計(jì)在未來13年里找出肺癌、腦癌、卵巢癌等所有困擾人類癌癥的致癌基因元兇,，從而診斷、治療這一“絕癥”,。研究人員表示,，癌癥有很多種。每個(gè)腫瘤都有自己獨(dú)特的基因藍(lán)圖,。同時(shí),，即使是同一種癌癥致病的原因也不盡相同。而通過“腫瘤基因組計(jì)劃”,，全球科學(xué)家希望協(xié)力逐一解開所有癌癥的秘密,，進(jìn)而建立一個(gè)共享數(shù)據(jù)庫。屆時(shí),，這一計(jì)劃就能真正造福于人類健康,。
當(dāng)然，腫瘤只能被逐個(gè)殲滅，而最先被解決的可能是腦癌,、肺癌和卵巢癌,。如果要給人類最終攻克癌癥加上個(gè)時(shí)間年限，那只能是“未定”,。不過,，美國國家人類基因組研究所所長柯林斯依然樂觀地預(yù)計(jì)，2020年用基因給大眾治療疾病將成為可能,。而就在5年前,，他就曾公開預(yù)計(jì)：2010年基因診斷將成為現(xiàn)實(shí)。面對(duì)過去的預(yù)計(jì),，他非常自信地說：“未來兩三年通過基因診斷疾病將更加精確,、科學(xué)。”盡管時(shí)間未定,，但路子顯然是走對(duì)了的,。而對(duì)人類來說，這便意味著我們開始了攻克癌癥的第一步,。
攻克癌癥 基因助力
關(guān)于“腫瘤基因組計(jì)劃”的三個(gè)問題
10月24日,，西湖,，2006年國際基因組學(xué)大會(huì),，各國生物學(xué)界的精英聚集一堂。為了這次會(huì)議,，美國醫(yī)學(xué)院院長,、美國國家人類基因組研究所所長弗朗西斯·柯林斯(FrancisCollins)做了長達(dá)57頁的PPT文件，而關(guān)于“腫瘤基因組計(jì)劃”的內(nèi)容無疑是重中之重,。
1 什么是“腫瘤基因組計(jì)劃”
列出所有與癌癥相關(guān)的基因變異
柯林斯參加的是杭州基因組學(xué)大會(huì)腫瘤基因組學(xué)議題的討論,。在發(fā)言中，他為大家講了一個(gè)故事,。故事的主人公名叫“Hua”,。未來若干年基因技術(shù)應(yīng)用的水平將直接影響到Hua的生活。一種可能是,，Hua花1000美元進(jìn)行了全面的基因測試,，建立了自己的基因組圖。通過這一渠道,，Hua知道了自己的健康狀況與家族遺傳缺陷,，并可以據(jù)此對(duì)自己的個(gè)人生活進(jìn)行健康規(guī)劃。故事的另一版是,，Hua對(duì)自己的家族病史一無所知,，也不知道自己是否比其他人更容易患上癌癥等疾病，對(duì)潛藏著的健康隱患一無所知。故事講到最后,，柯林斯在屏幕上打出了“救救Hua”的字樣,。
“Hua的故事”清晰地說明了包括“腫瘤基因組計(jì)劃”在內(nèi)基因測序工程對(duì)人類生活的巨大作用。這些工程與“人類基因組計(jì)劃”一脈相承,。測出人類基因組序列,，讀出生命天書，只是我們認(rèn)識(shí)自己的第一步,，更要緊的是讀懂“天書”,，從而開展基因組功能研究。DNA的語言即使再枯燥,，可一旦與基因治療結(jié)合在一起,，就格外親切了。
隨后,，柯林斯亮出了“腫瘤基因組計(jì)劃”,。美國在去年12月宣布啟動(dòng)癌癥基因組計(jì)劃的“先遣計(jì)劃”，兩個(gè)多月前開始正式運(yùn)作,。美國準(zhǔn)備投入1億美元,，用3年時(shí)間在DNA序列上找出與某些癌癥相關(guān)的基因變異?？紤]到腦癌,、肺癌和卵巢癌，是美國人健康的主要隱患,。該計(jì)劃決定先完成這3種癌癥的基因圖譜,。柯林斯堅(jiān)信,，這一計(jì)劃對(duì)提高人類健康水平發(fā)揮巨大作用,。
和“人類基因組計(jì)劃”一樣，“腫瘤基因組計(jì)劃”也需要各國科學(xué)家的協(xié)同努力,?？铝炙拐f早在2005年12月13日，美國宣布“腫瘤基因組計(jì)劃”的次日,，他就給中國有關(guān)部門寫信,，希望與中國合作。他指出,，希望能繼續(xù)發(fā)揚(yáng)人類基因組計(jì)劃的合作精神,，爭取使之成為國際合作項(xiàng)目。
事實(shí)上,，我國即將啟動(dòng)癌癥基因組計(jì)劃,。中國科學(xué)家正積極準(zhǔn)備在這一領(lǐng)域發(fā)出自己的聲音,。
中科院北京基因組研究所所長楊煥明表示，作為國家863計(jì)劃“功能基因組與蛋白質(zhì)組”重大項(xiàng)目的課題,，“癌癥基因組研究計(jì)劃”已經(jīng)在科技部網(wǎng)站上公布,，并進(jìn)入項(xiàng)目招標(biāo)階段。我國將針對(duì)嚴(yán)重危害健康的高發(fā)癌癥,、具有中國地方特點(diǎn)的常見癌癥,、有良好先期研究基礎(chǔ)以及對(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)病機(jī)理具有重要臨床與科學(xué)意義等4種類型的癌癥開展研究。也就是中國人多發(fā)的,、特別敏感的癌癥,。不過，具體癌種還未確定,。
2“腫瘤基因組計(jì)劃”有多難
總規(guī)模能抵上100個(gè)“人類基因組計(jì)劃”
一般來說,，基因突變有幾種情況：一些基因可能因?yàn)榕判騿栴}而被錯(cuò)誤地切去；基因的錯(cuò)誤排列,，導(dǎo)致一些單倍體細(xì)胞失去特定的基因,；在復(fù)制的過程中，被插入錯(cuò)誤的DNA分子,，等等,。
發(fā)生突變的基因，可能引發(fā)一些與之連接的DNA分子的異樣反應(yīng),。在人體中找到這些異樣的DNA片段,，就可以順藤摸瓜找到致病的基因。
著名的“囊性纖維化病基因”就是通過這種方法被發(fā)現(xiàn)的,。
對(duì)癌癥來說,，其特點(diǎn)是不受控制的細(xì)胞分裂,，這導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生或不停地生長,。至于究竟是哪些基因出了問題，一直以來是科學(xué)界研究的熱門,。
上世紀(jì)90年代,，加利福尼亞大學(xué)研究者瑪莉-克萊爾·金(Mary-ClaireKing)預(yù)言，決定家族性乳腺癌的是一個(gè)被稱作BRCA1的基因,，可以在17號(hào)染色體的長臂上的一個(gè)特殊區(qū)域中找到,，該基因靠近一個(gè)標(biāo)記物，而此標(biāo)記物在幾個(gè)家族中與此病一同遺傳,。后來,，猶他大學(xué)的馬克斯科尼科等研究人員找到了基因BRCA1，該基因與大約半數(shù)的遺傳性乳腺癌有關(guān),。這些前人的成果成為大家的共享資源,，醫(yī)療人員便可以將其用在對(duì)病人的基因檢測上,。
所以，腫瘤基因組計(jì)劃就是要盡可能多的收集癌癥病例,，以便找出更多與癌癥有關(guān)的基因,。浙江大學(xué)祁鳴指出，目前人類已經(jīng)測知人體中有1293個(gè)基因與疾病有關(guān),，但這些基因僅占人體所有基因的5%.癌癥有很多種,，每個(gè)腫瘤都有自己獨(dú)特的基因藍(lán)圖；即使是同一種癌癥致病的原因也不盡相同,。這決定“腫瘤基因組計(jì)劃”的工作量將無比龐大,。美國國家癌癥研究所副所長安娜·巴克說，它將是迄今為止世界上所進(jìn)行的最大一項(xiàng)基因工程,，這項(xiàng)計(jì)劃差不多能抵上100個(gè)“人類基因組計(jì)劃”,。“一旦這一計(jì)劃完成了，到時(shí)我們就可以共享這些數(shù)據(jù),，我們做基因檢測就可以做得更多,。”祁鳴對(duì)此有著無限的憧憬。
就在各國科學(xué)家積極介入腫瘤基因組計(jì)劃的同時(shí),，10月底,，美國約翰·霍普金斯大學(xué)基莫爾癌癥中心的研究人員宣布，成功破譯乳腺癌和腸癌的全部基因密碼,。對(duì)于這一說法,，中國的一位基因研究者表示，美方研究人員每種腫瘤用了11個(gè)樣品,，測了1萬3千多個(gè)基因,，是接近人類基因總數(shù)的60%，應(yīng)當(dāng)說是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的,。當(dāng)然夸大說“全部基因密碼被破解”說法不應(yīng)當(dāng),，但那是大多數(shù)媒體的曲解。相較之下,，腫瘤基因組項(xiàng)目會(huì)有更大的規(guī)模,，但是技術(shù)路線是類似的。“這是個(gè)系統(tǒng)性的研究,，更全面,，更整體，應(yīng)該會(huì)采集盡可能多的樣本,，”祁鳴表示,。
3“腫瘤基因組”怎么用
找到引發(fā)腫瘤的基因，對(duì)癥下藥
上個(gè)世紀(jì)末,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一組基因,。這組基因包含的多種蛋白質(zhì)能阻止細(xì)胞分裂,，因此被稱作“腫瘤抑制基因”。腫瘤抑制基因成對(duì)出現(xiàn),，如果其中一個(gè)因突變失去活性,，另一個(gè)仍能正常發(fā)揮作用。但如果剩下的基因發(fā)生突變,，那么腫瘤抑制結(jié)構(gòu)就完全喪失,。腫瘤就會(huì)不可抑制地出現(xiàn)、長大,。其中,，第一個(gè)突變多半是遺傳的，而第二個(gè)突變則可能隨機(jī)出現(xiàn),，它將導(dǎo)致癌癥形成,。
“用基因治療癌癥，可能會(huì)讓人產(chǎn)生一個(gè)誤會(huì),，認(rèn)為光靠基因就行了,。”祁鳴指出，其實(shí)基因治療需要與其他醫(yī)療方法相互配合,。
祁鳴特別指出,，“藥物針對(duì)的是癌癥患者。而腫瘤基因組計(jì)劃還能根據(jù)每一個(gè)人的基因特征,，分析他們患癌的幾率,，從而采取預(yù)防措施。”比如,，對(duì)大多數(shù)人來說,，50歲以后才有患大腸癌的可能。但如果有家族大腸癌病史,，則在30歲左右就可能出現(xiàn)大腸癌前期癥狀,。
通過基因檢測，可以幫助他們提早發(fā)現(xiàn)問題,。個(gè)體的特異性也是腫瘤基因組計(jì)劃考慮的重點(diǎn),。為每一個(gè)病人找到最合適的藥,，是人類基因組對(duì)未來的藍(lán)圖規(guī)劃,。這也就是柯林斯在杭州基因組學(xué)大會(huì)上展示給我們的前景。
那么,，這一福音究竟何時(shí)降臨,？
腫瘤基因組測序完成后，經(jīng)過大量的篩選,，得到有關(guān)腫瘤基因組的相關(guān)信息,。這一過程有點(diǎn)像“海選”,。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家可以建立腫瘤數(shù)據(jù)庫,，再進(jìn)行深入研究,。一旦找出導(dǎo)致癌癥發(fā)生的基因，科研人員就分析出相應(yīng)基因的編碼蛋白質(zhì),。隨后,，我們可以通過藥物對(duì)這些蛋白質(zhì)進(jìn)行控制，或者抑制其作用,，或者清除它們,，以達(dá)到控制腫瘤生長，治愈癌癥的目的,。人類何時(shí)能借助腫瘤基因組計(jì)劃攻克癌癥,，陳維之用了一個(gè)詞：將來。
盡管如此,，研究人員對(duì)腫瘤基因組計(jì)劃依然充滿信心,。祁鳴指出，雖然“腫瘤基因組計(jì)劃”難度遠(yuǎn)大于“人類基因組計(jì)劃”,，但“兩者卻不能簡單地對(duì)比”,。在做人類基因組計(jì)劃時(shí)，科研人員基本是兩眼一抹黑,。“像一個(gè)拼圖,，你并不知道要拼成的究竟是一個(gè)怎樣的圖形。”相比之下,，腫瘤基因組計(jì)劃所涉及的對(duì)象就比較明確,，更易完成。
-延伸
基因組幫蜜蜂尋祖
解讀出人類的基因組秘密,，對(duì)我們的生活將起決定性的作用,。柯林斯已經(jīng)給出了一個(gè)范本,。而當(dāng)基因組測序降臨到蜜蜂時(shí),，又會(huì)給我們帶來怎樣的新認(rèn)識(shí)呢？
10月26日《自然》雜志的封面故事刊登了蜜蜂的完整基因組序列,。這是繼果蠅,、按蚊之后的第三種動(dòng)物被完整測序?？茖W(xué)家由此也解答了蜜蜂“祖先”源頭之謎,。
來自全球63個(gè)科研機(jī)構(gòu)的百余名科學(xué)家組成了“蜜蜂基因組測序聯(lián)合課題組”，經(jīng)過4年多的研究,，他們終于破譯了蜜蜂的全基因組,。常見的蜜蜂學(xué)名是：Apis mellifera,，以往認(rèn)為其源自亞洲與歐洲，并由英國人及西班牙人帶到美洲,?？茖W(xué)家通過種群遺傳學(xué)的知識(shí)，通過對(duì)蜜蜂基因組的完整測序,，想要知道非洲化蜜蜂是否是通過雜交或遷移從“新世界”向外擴(kuò)散的,。
結(jié)果顯示，蜜蜂的祖先來自非洲,?？茖W(xué)家們認(rèn)為，最古老的蜜蜂來自撒哈拉沙漠以南,，然后逐步分布到歐亞大陸各個(gè)角落,，并發(fā)生適合當(dāng)?shù)貤l件的進(jìn)化。17世紀(jì)以后才來到美洲,，或許是雜交,，或許是“遷徙”。這一發(fā)現(xiàn)突破了蜜蜂起源于歐亞大陸的傳統(tǒng)觀點(diǎn),。
聯(lián)合課題組的科研人員還發(fā)現(xiàn),，相對(duì)于其他測序的昆蟲，蜜蜂基因進(jìn)化緩慢,，極為古老,。而它體內(nèi)控制生理節(jié)奏、衰老,、RNA干擾的基因,，與人類等脊椎動(dòng)物的同類基因更為接近。除此,，科學(xué)家還指出蜜蜂基因組中主管先天免疫,、表皮形成和味覺受體的基因數(shù)量少于其他昆蟲，但所含氣味受體多于其他昆蟲,，并且含有用于花蜜和花粉利用的新基因,，這些新基因可能是其適應(yīng)生態(tài)平衡與社會(huì)功能所導(dǎo)致。
蜜蜂群的分工嚴(yán)密一直為人贊嘆,。此次,，科學(xué)家從蜜蜂的基因組中也給出了蜜蜂社會(huì)分工的原由?？茖W(xué)研究人員指出基因可能決定蜜蜂的社會(huì)分工,。類似，工蜂神經(jīng)中樞里一些“主控基因”的開啟或關(guān)閉,，會(huì)使工蜂由照料蜂王的“護(hù)工”轉(zhuǎn)變成以攻擊為主的“守衛(wèi)”,。
對(duì)于類似蜜蜂基因組序列的破解，在祁鳴看來有點(diǎn)滿足人類的好奇心理,。不過自果蠅基因被測序以來,，昆蟲的基因組序列對(duì)我們理解自身也發(fā)揮了一定效用，“這點(diǎn)是肯定的”,。
本專題感謝：祁鳴(浙江大學(xué)遺傳與基因組醫(yī)學(xué)中心主任)
楊煥明(中科院北京基因組研究所所長)
翟立偉(國家人類基因組北方研究中心的研發(fā)總監(jiān))
