生物谷援引：經(jīng)過多年來的努力探索,，以無數(shù)的失敗為代價，從事基因研究的科學家終于感到,，他們已經(jīng)將“獵物”逼到了墻角,。這個春天，許多關(guān)于常見疾病背后的基因變異發(fā)現(xiàn)蜂擁而至,，通過對眾多研究對象的基因組進行掃描和對比,，科學家揭示了會明顯增加II型糖尿病、癌癥和心臟病等多種常見疾病風險的基因序列標記,。
而讓這一切成為現(xiàn)實的,，是一種新的研究方法——全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association,，簡稱GWA）。從人類基因組計劃計劃完成到最近的人類基因組單體型圖（Haplotype map）確定,，全基因組關(guān)聯(lián)分析研究變得越來越強大,。同時，由于全基因掃描的成本直線下降,，加上基因芯片技術(shù)的發(fā)展,，近兩年來，對于致病基因的研究如雨后春筍般涌現(xiàn)出來,。
與早期的遺傳發(fā)現(xiàn)相比,，最新的關(guān)于相同疾病的研究成果更有價值，這是由于全基因組關(guān)聯(lián)分析在統(tǒng)計學上要比之前的研究強大得多,，而偶然性卻大大降低,。科學家們對于接踵而至的研究成果還是很有信心的,，因為此前全世界科研小組的獨立研究已經(jīng)多次發(fā)現(xiàn)并紀錄下了這些結(jié)果,。不過，伴隨著興奮的是一種驚訝,，因為絕大多數(shù)新確定的基因變異沒有出現(xiàn)在此前任何一項研究的“候選基因”（candidate gene）目錄上,。
與此同時，伴隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析浪潮的是警告,。盡管許多科學家認為,，最新的發(fā)現(xiàn)是可靠的，但很少有人贊同這些發(fā)現(xiàn)應該立即用于臨床診斷和治療,?？茖W家尚未理清這些基因與環(huán)境之間的相互作用機制，換句話說,，生活方式會影響這些致病基因的風險因素,。
此外，最近的研究只是確定了與疾病有最強關(guān)聯(lián)的基因變異,，仍有更多的基因和它們之間的相互作用機制有待深入挖掘,。盡管這個領(lǐng)域的競爭不可避免，但團隊合作程度將會對更多基因變異的確定起到關(guān)鍵性的作用,。
非凡的開始
新的發(fā)現(xiàn)與數(shù)年前的傳統(tǒng)研究相比具有根本性的突破,，這在一定程度上是由于新研究的掃描和關(guān)注范圍相當廣泛。傳統(tǒng)的遺傳學家會集中研究具有潛在影響的單個基因,，典型的方式就是關(guān)注一個大家族的罕見疾病,，比如亨廷頓舞蹈病和遺傳性癌癥等。通過對少數(shù)幾個遺傳標記進行追蹤研究,，科學家的確了解了一些致病基因,。
然而,，這些家族研究方式缺乏挑選出具有適度影響或者與環(huán)境相關(guān)的遺傳變異,。事實上,，在絕大多數(shù)情況下，正是這些變異在常見的復雜疾病中起著關(guān)鍵的作用,，它們甚至能夠提高50%的人類患病風險,。
正因為如此，在隨后的日子里,，作為傳統(tǒng)研究方法的替代方法,，科學家試圖尋找影響特定生理過程的“候選基因”，并確定它們發(fā)生的變異與常見疾病的聯(lián)系,。不過,，在數(shù)百份陳述類似聯(lián)系的研究報告中，很少有能夠重復檢驗的,。
所幸的是,，新的全基因組關(guān)聯(lián)分析方法從根本上改變了基因研究的“藍圖”。與之前檢測幾千個基因標記不同,，科學家利用基因芯片來全面掃描個體DNA樣本的單基突變,，即所謂的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，簡稱SNP）,，數(shù)量可達到數(shù)十萬個,。如此之高的SNP密度使致病DNA變異的研究變得更加容易，此外,，基因芯片使用成本的大幅下降也讓科學家能夠研究更多的對象,。通過對比研究，科學家甚至能夠發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的微小的遺傳信號,。
不過,，科研沒有“千篇一律”，對基因研究而言,，更多其他的方法仍然是必要的,。
基因“富礦”
盡管兩年前黃斑病變（macular degeneration）基因的確定還是“個別現(xiàn)象”，但事到如今,，全基因組關(guān)聯(lián)分析已經(jīng)全面開始產(chǎn)出基因研究成果,。
去年10月，一項研究發(fā)現(xiàn)了與記憶相關(guān)的基因,；12月,，另一項研究確定了能夠強烈影響炎癥性腸病（inflammatory bowel disorder）的基因,。今年春天以來,，基因研究的成果開始迅速而猛烈地出現(xiàn),。4月，《自然—遺傳學》發(fā)表研究論文,，與前列腺癌相關(guān)的新基因變異確定,；《科學》在線發(fā)表文章，3種最新的糖尿病基因變異確定,；就在上周,，《科學》還在線發(fā)表了兩項獨立的研究，科學家發(fā)現(xiàn)了一種與心臟病相關(guān)的基因變異,；此外,，還不知道有多少此類的研究成果將在會在最近發(fā)表。無怪進行上述腸炎研究的美國耶魯大學教授Judy Cho說,，“（基因研究）有太多驚喜,，因為人人都認識到這個領(lǐng)域變化太快了。”
在大多數(shù)人看來,，這個速度在未來一段時間只會更快,。
臨床問題
那么，如此之多的發(fā)現(xiàn)對醫(yī)學來說意味著什么,？到目前為止,，越來越多與疾病相關(guān)的基因變異基本上只會增加人們患病的幾率。盡管增加50%的患病風險聽起來已經(jīng)相當“實在”,，但從絕對意義上來說,，這還只是適度的?？茖W家還沒有弄清楚生活方式和環(huán)境改變會對總的患病風險有怎樣的影響,，也就是說，一個人究竟有多大的患病幾率目前還很難確定,。此外,，如果一個基因非常普遍，即使它對個體的患病風險影響很小,，也有可能帶來眾多的患者,。
然而，這些理念在實際中很難傳達給患者,，公眾對基因的理解和科學家所研究的致病基因的敏感性很可能是完全脫離的,。即使這樣，許多人還是預測,，商業(yè)公司會直接跳到向消費者提供臨床使用的“風險檢測器”（risk predictors）這一步,，有些公司甚至已經(jīng)開始這樣做了。
當然，大多數(shù)從事學術(shù)研究的科學家還是認為,，需要對基因變異引發(fā)疾病的機制進行更多深入的研究,，而后相關(guān)的臨床診斷才能真正有效。
值得注意的是,，新的研究對醫(yī)學治療絕非沒有現(xiàn)實意義,。對許多科學家而言，他們真正的興趣所在不僅僅是今后的風險評估,，還包括長期的臨床應用——通過設(shè)計治療方法和藥物,，最終戰(zhàn)勝疾病,。許多新確定的基因都是不包括在“候選基因”目錄之內(nèi)的,，而是在基因組的擴展區(qū)域或者基因之間的調(diào)控區(qū)域，這些發(fā)現(xiàn)都有望為研究人員指明新的方向,，并且利用這些基因作為新的標靶,，進行藥物開發(fā)。
下一波浪潮
毫無疑問,，科學家需要在不久的將來找出更多的易感基因,，并弄清楚它們之間的相互作用。不過,，這下一波研究浪潮可能會更加艱苦,。
許多科學家認為，加快這一過程的最好方法就是將來自各個基因分型實驗室的新鮮數(shù)據(jù)進行共享,，甚至是在進行相關(guān)的基因研究之前,。但是，說著容易做起來難,。共享數(shù)據(jù)首先要面臨的就是個人的基因權(quán)利問題,。只有經(jīng)過每個DNA提供者的許可，相關(guān)數(shù)據(jù)才能得到廣泛流通,。此外,，利用不同測量方法得到的數(shù)據(jù)有可能會對之后的研究產(chǎn)生誤導效果。實際情況則更讓人進退兩難,。如果沒有足夠的合作共享數(shù)據(jù),，許多與疾病相關(guān)的基因變異很可能無法得到揭示。
然而,，情況已經(jīng)開始有所變化,。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的一些項目負責人和英國Wellcome Trust病例控制協(xié)會（Wellcome Trust Case Control Consortium）已經(jīng)打算在今年晚些時候為其他研究人員提供SNP數(shù)據(jù)等信息。為了鼓勵數(shù)據(jù)共享,，NIH還打算在幾個月后起草新的數(shù)據(jù)發(fā)布政策,，要求所有得到全基因組關(guān)聯(lián)研究資助的美國項目負責人將研究數(shù)據(jù)在一個中心數(shù)據(jù)庫集中存儲。該提案將同時限制相關(guān)專利權(quán)申請,，在保證項目小組首先發(fā)表成果的前提下,，要求他們盡快提交實驗數(shù)據(jù),。
科學家預測，利用全基因組關(guān)聯(lián)分析確定致病基因的第一波浪潮將在一兩年后開始減弱,，更多的研究將轉(zhuǎn)向更為艱辛的基因相互作用機制研究,。但無論怎樣，生物醫(yī)學研究人員還是深深感受到,，遺傳醫(yī)學進入了一個偉大的新階段,，一個將最終檢測整個人類基因組的新階段。
