生物谷援引：經(jīng)過多年來的努力探索，以無數(shù)的失敗為代價(jià),，從事基因研究的科學(xué)家終于感到,，他們已經(jīng)將“獵物”逼到了墻角。這個(gè)春天,，許多關(guān)于常見疾病背后的基因變異發(fā)現(xiàn)蜂擁而至,，通過對眾多研究對象的基因組進(jìn)行掃描和對比，科學(xué)家揭示了會明顯增加II型糖尿病,、癌癥和心臟病等多種常見疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因序列標(biāo)記,。
而讓這一切成為現(xiàn)實(shí)的，是一種新的研究方法——全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association,，簡稱GWA）,。從人類基因組計(jì)劃計(jì)劃完成到最近的人類基因組單體型圖（Haplotype map）確定,，全基因組關(guān)聯(lián)分析研究變得越來越強(qiáng)大。同時(shí),，由于全基因掃描的成本直線下降,，加上基因芯片技術(shù)的發(fā)展，近兩年來,，對于致病基因的研究如雨后春筍般涌現(xiàn)出來,。
與早期的遺傳發(fā)現(xiàn)相比，最新的關(guān)于相同疾病的研究成果更有價(jià)值,，這是由于全基因組關(guān)聯(lián)分析在統(tǒng)計(jì)學(xué)上要比之前的研究強(qiáng)大得多,，而偶然性卻大大降低?？茖W(xué)家們對于接踵而至的研究成果還是很有信心的,，因?yàn)榇饲叭澜缈蒲行〗M的獨(dú)立研究已經(jīng)多次發(fā)現(xiàn)并紀(jì)錄下了這些結(jié)果。不過,，伴隨著興奮的是一種驚訝,，因?yàn)榻^大多數(shù)新確定的基因變異沒有出現(xiàn)在此前任何一項(xiàng)研究的“候選基因”（candidate gene）目錄上。
與此同時(shí),，伴隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析浪潮的是警告,。盡管許多科學(xué)家認(rèn)為，最新的發(fā)現(xiàn)是可靠的,，但很少有人贊同這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該立即用于臨床診斷和治療,。科學(xué)家尚未理清這些基因與環(huán)境之間的相互作用機(jī)制,，換句話說,，生活方式會影響這些致病基因的風(fēng)險(xiǎn)因素。
此外,，最近的研究只是確定了與疾病有最強(qiáng)關(guān)聯(lián)的基因變異,，仍有更多的基因和它們之間的相互作用機(jī)制有待深入挖掘。盡管這個(gè)領(lǐng)域的競爭不可避免,，但團(tuán)隊(duì)合作程度將會對更多基因變異的確定起到關(guān)鍵性的作用,。
非凡的開始
新的發(fā)現(xiàn)與數(shù)年前的傳統(tǒng)研究相比具有根本性的突破，這在一定程度上是由于新研究的掃描和關(guān)注范圍相當(dāng)廣泛,。傳統(tǒng)的遺傳學(xué)家會集中研究具有潛在影響的單個(gè)基因,，典型的方式就是關(guān)注一個(gè)大家族的罕見疾病，比如亨廷頓舞蹈病和遺傳性癌癥等,。通過對少數(shù)幾個(gè)遺傳標(biāo)記進(jìn)行追蹤研究,，科學(xué)家的確了解了一些致病基因。
然而,，這些家族研究方式缺乏挑選出具有適度影響或者與環(huán)境相關(guān)的遺傳變異,。事實(shí)上,，在絕大多數(shù)情況下，正是這些變異在常見的復(fù)雜疾病中起著關(guān)鍵的作用,，它們甚至能夠提高50%的人類患病風(fēng)險(xiǎn),。
正因?yàn)槿绱?，在隨后的日子里,，作為傳統(tǒng)研究方法的替代方法，科學(xué)家試圖尋找影響特定生理過程的“候選基因”,，并確定它們發(fā)生的變異與常見疾病的聯(lián)系,。不過，在數(shù)百份陳述類似聯(lián)系的研究報(bào)告中,，很少有能夠重復(fù)檢驗(yàn)的,。
所幸的是，新的全基因組關(guān)聯(lián)分析方法從根本上改變了基因研究的“藍(lán)圖”,。與之前檢測幾千個(gè)基因標(biāo)記不同,，科學(xué)家利用基因芯片來全面掃描個(gè)體DNA樣本的單基突變，即所謂的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism,，簡稱SNP）,，數(shù)量可達(dá)到數(shù)十萬個(gè)。如此之高的SNP密度使致病DNA變異的研究變得更加容易,，此外,，基因芯片使用成本的大幅下降也讓科學(xué)家能夠研究更多的對象。通過對比研究,，科學(xué)家甚至能夠發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的微小的遺傳信號,。
不過，科研沒有“千篇一律”,，對基因研究而言,，更多其他的方法仍然是必要的。
基因“富礦”
盡管兩年前黃斑病變（macular degeneration）基因的確定還是“個(gè)別現(xiàn)象”,，但事到如今,，全基因組關(guān)聯(lián)分析已經(jīng)全面開始產(chǎn)出基因研究成果。
去年10月,，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了與記憶相關(guān)的基因,；12月，另一項(xiàng)研究確定了能夠強(qiáng)烈影響炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disorder）的基因,。今年春天以來，基因研究的成果開始迅速而猛烈地出現(xiàn),。4月,，《自然—遺傳學(xué)》發(fā)表研究論文,，與前列腺癌相關(guān)的新基因變異確定；《科學(xué)》在線發(fā)表文章,，3種最新的糖尿病基因變異確定,；就在上周，《科學(xué)》還在線發(fā)表了兩項(xiàng)獨(dú)立的研究,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種與心臟病相關(guān)的基因變異,；此外，還不知道有多少此類的研究成果將在會在最近發(fā)表,。無怪進(jìn)行上述腸炎研究的美國耶魯大學(xué)教授Judy Cho說,，“（基因研究）有太多驚喜，因?yàn)槿巳硕颊J(rèn)識到這個(gè)領(lǐng)域變化太快了,。”
在大多數(shù)人看來,，這個(gè)速度在未來一段時(shí)間只會更快。
臨床問題
那么,，如此之多的發(fā)現(xiàn)對醫(yī)學(xué)來說意味著什么,？到目前為止，越來越多與疾病相關(guān)的基因變異基本上只會增加人們患病的幾率,。盡管增加50%的患病風(fēng)險(xiǎn)聽起來已經(jīng)相當(dāng)“實(shí)在”,，但從絕對意義上來說，這還只是適度的,?？茖W(xué)家還沒有弄清楚生活方式和環(huán)境改變會對總的患病風(fēng)險(xiǎn)有怎樣的影響，也就是說,，一個(gè)人究竟有多大的患病幾率目前還很難確定,。此外，如果一個(gè)基因非常普遍,，即使它對個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)影響很小,，也有可能帶來眾多的患者。
然而,，這些理念在實(shí)際中很難傳達(dá)給患者,，公眾對基因的理解和科學(xué)家所研究的致病基因的敏感性很可能是完全脫離的。即使這樣,，許多人還是預(yù)測,，商業(yè)公司會直接跳到向消費(fèi)者提供臨床使用的“風(fēng)險(xiǎn)檢測器”（risk predictors）這一步，有些公司甚至已經(jīng)開始這樣做了,。
當(dāng)然,，大多數(shù)從事學(xué)術(shù)研究的科學(xué)家還是認(rèn)為，需要對基因變異引發(fā)疾病的機(jī)制進(jìn)行更多深入的研究，而后相關(guān)的臨床診斷才能真正有效,。
值得注意的是,，新的研究對醫(yī)學(xué)治療絕非沒有現(xiàn)實(shí)意義。對許多科學(xué)家而言,，他們真正的興趣所在不僅僅是今后的風(fēng)險(xiǎn)評估,，還包括長期的臨床應(yīng)用——通過設(shè)計(jì)治療方法和藥物，最終戰(zhàn)勝疾病,。許多新確定的基因都是不包括在“候選基因”目錄之內(nèi)的,，而是在基因組的擴(kuò)展區(qū)域或者基因之間的調(diào)控區(qū)域，這些發(fā)現(xiàn)都有望為研究人員指明新的方向,，并且利用這些基因作為新的標(biāo)靶,，進(jìn)行藥物開發(fā)。
下一波浪潮
毫無疑問,，科學(xué)家需要在不久的將來找出更多的易感基因，并弄清楚它們之間的相互作用,。不過,，這下一波研究浪潮可能會更加艱苦。
許多科學(xué)家認(rèn)為,，加快這一過程的最好方法就是將來自各個(gè)基因分型實(shí)驗(yàn)室的新鮮數(shù)據(jù)進(jìn)行共享,，甚至是在進(jìn)行相關(guān)的基因研究之前。但是,，說著容易做起來難,。共享數(shù)據(jù)首先要面臨的就是個(gè)人的基因權(quán)利問題。只有經(jīng)過每個(gè)DNA提供者的許可,，相關(guān)數(shù)據(jù)才能得到廣泛流通,。此外，利用不同測量方法得到的數(shù)據(jù)有可能會對之后的研究產(chǎn)生誤導(dǎo)效果,。實(shí)際情況則更讓人進(jìn)退兩難,。如果沒有足夠的合作共享數(shù)據(jù)，許多與疾病相關(guān)的基因變異很可能無法得到揭示,。
然而,，情況已經(jīng)開始有所變化。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的一些項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和英國Wellcome Trust病例控制協(xié)會（Wellcome Trust Case Control Consortium）已經(jīng)打算在今年晚些時(shí)候?yàn)槠渌芯咳藛T提供SNP數(shù)據(jù)等信息,。為了鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享,，NIH還打算在幾個(gè)月后起草新的數(shù)據(jù)發(fā)布政策，要求所有得到全基因組關(guān)聯(lián)研究資助的美國項(xiàng)目負(fù)責(zé)人將研究數(shù)據(jù)在一個(gè)中心數(shù)據(jù)庫集中存儲,。該提案將同時(shí)限制相關(guān)專利權(quán)申請,，在保證項(xiàng)目小組首先發(fā)表成果的前提下，要求他們盡快提交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
科學(xué)家預(yù)測,，利用全基因組關(guān)聯(lián)分析確定致病基因的第一波浪潮將在一兩年后開始減弱,，更多的研究將轉(zhuǎn)向更為艱辛的基因相互作用機(jī)制研究。但無論怎樣,，生物醫(yī)學(xué)研究人員還是深深感受到,，遺傳醫(yī)學(xué)進(jìn)入了一個(gè)偉大的新階段，一個(gè)將最終檢測整個(gè)人類基因組的新階段,。
