基于pdb 1qk9構(gòu)建的MeCP2結(jié)構(gòu),，圖片來(lái)自維基共享資源|Doi:10.2210/pdb1qk9/pdb。
根據(jù)2012年1月8日在線發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》期刊上的一篇研究論文,，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)科學(xué)家說(shuō)，與過(guò)量MeCP2蛋白相關(guān)的焦慮和行為問(wèn)題是由于兩個(gè)基因Crh [該基因表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone)]和Oprm1[該基因表達(dá)μ-阿片受體1(mu-opioid receptor MOR 1)]過(guò)量表達(dá)造成的,，這可能為治療因蛋白MeCP2太多致病的病人身上的這些問(wèn)題提供治療方法,。
MeCP2(methyl CpG binding protein 2, 即甲基CpG結(jié)合蛋白2)是蛋白世界的“金鳳花(Goldilocks)”。當(dāng)這種蛋白缺乏或有缺陷時(shí),，女孩會(huì)在生命早期患上神經(jīng)疾病即雷特綜合癥(Rett syndrome),。而這種蛋白太多也會(huì)導(dǎo)致最近鑒定出的MeCP2重復(fù)綜合癥(MeCP2 duplication syndrome)，這種疾病通常會(huì)影響男孩,，而且男孩可能是從他們的母親身上遺傳這種基因重復(fù)的或者是在罕見(jiàn)的情況下偶爾產(chǎn)生這種重復(fù)的,。在這兩種情況下，焦慮和社會(huì)行為缺失是患上該疾病的這些人的典型特征，同時(shí)還有其他的運(yùn)動(dòng)問(wèn)題和認(rèn)知缺陷,。
貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)助理教授Rodney Samaco,，也是這篇論文的第一作者，他說(shuō),，“這是醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化的一個(gè)好例子,。我們首先在模式動(dòng)物小鼠中鑒定出MeCP2重復(fù)綜合癥，然后在診所中發(fā)現(xiàn)患該病的一些人,。我們回到實(shí)驗(yàn)室,，查明MeCP2確實(shí)是病人患上該疾病表型的主要罪魁禍?zhǔn)住Ｎ覀儸F(xiàn)在鑒定出兩個(gè)基因參與到這種綜合癥的兩種主要癥狀,。最終,，我們可能將這種信息反饋到診所以便開發(fā)出治療病人的方法。”
貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué),、神經(jīng)學(xué),、神經(jīng)科學(xué)和兒科學(xué)教授Huda Zoghbi說(shuō)，“MeCP2丟失或增加影響上百個(gè)基因,，但是發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因是調(diào)節(jié)焦慮和社會(huì)行為問(wèn)題的罪魁禍?zhǔn)资橇钊顺泽@的,。”她是該論文的通訊作者，也是霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員,。
患上MeCP2重復(fù)綜合癥的病人在染色體上橫跨MECP2基因和另一個(gè)稱作IRAK1的基因之間的DNA序列發(fā)生重復(fù),。但是這篇新研究論文清晰地表明過(guò)量的MeCP2是產(chǎn)生這些神經(jīng)精神癥狀的原因。
在小鼠中,，加倍的MeCP2水平導(dǎo)致焦慮和自閉癥類似的行為,，改變幾百個(gè)基因的表達(dá)。Samaco說(shuō),，在這些基因當(dāng)中,，兩個(gè)基因Crh和Oprm1牽涉到焦慮和社會(huì)行為問(wèn)題。他說(shuō),，“然后,，當(dāng)我們下降Crh水平時(shí)，我們看到病人焦慮感降低,。當(dāng)我們下降Oprm1水平時(shí),，我們改善病人的社會(huì)行為問(wèn)題。”
這一發(fā)現(xiàn)是比較重要的,，因?yàn)樗砻髡{(diào)整受MeCP2蛋白影響的基因的表達(dá),，而不是試圖調(diào)整愛(ài)挑剔的MeCP2本身的水平，能夠修復(fù)MeCP2疾病的癥狀,。
事實(shí)上,，Samaco也通過(guò)分子手段和使用藥物降低MeCP2---它是Crh蛋白的細(xì)胞受體---水平,，發(fā)現(xiàn)焦慮水平也下降了。這可能提供另一種方法來(lái)治療MeCP2重復(fù)綜合癥相關(guān)的焦慮感,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/ng.1066
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PMID:
Crh and Oprm1 mediate anxiety-related behavior and social approach in a mouse model of MECP2 duplication syndrome
Rodney C Samaco, Caleigh Mandel-Brehm, Christopher M McGraw, Chad A Shaw, Bryan E McGill & Huda Y Zoghbi
Genomic duplications spanning Xq28 are associated with a spectrum of phenotypes, including anxiety and autism. The minimal region shared among affected individuals includes MECP2 and IRAK1, although it is unclear which gene when overexpressed causes anxiety and social behavior deficits. We report that doubling MECP2 levels causes heightened anxiety and autism-like features in mice and alters the expression of genes that influence anxiety and social behavior, such as Crh and Oprm1. To test the hypothesis that alterations in these two genes contribute to heightened anxiety and social behavior deficits, we analyzed MECP2 duplication mice (MECP2-TG1) that have reduced Crh and Oprm1 expression. In MECP2-TG1 animals, reducing the levels of Crh or its receptor, Crhr1, suppressed anxiety-like behavior; in contrast, reducing Oprm1 expression improved abnormal social behavior. These data indicate that increased MeCP2 levels affect molecular pathways underlying anxiety and social behavior and provide new insight into potential therapies for MECP2-related disorders.
