近日,，國際糖尿病研究領域權威雜志Diabetes《糖尿病學》在線發(fā)表了迄今為止在中國漢族人群中所開展的最大規(guī)模的2型糖尿病全基因組關聯(lián)研究，研究樣本達到4萬3千多人,。該項目為科技部863計劃重點項目課題“中國漢族人群2型糖尿病全基因組關聯(lián)研究”,，由中科院生海生科院營養(yǎng)所林旭研究員主持，合作單位包括：中科院系統(tǒng)生物學重點實驗室,、北京大學人民醫(yī)院、復旦大學附屬華山醫(yī)院,、中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所,、中南大學、華中科技大學,、上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院和衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學研究所,。該項目相關研究結果還在亞洲（AGEN- T2D）和歐洲（DIAGRAM）兩個最大的全基因組關聯(lián)研究合作聯(lián)盟的人群數(shù)據(jù)中進行了驗證。
目前,，已經(jīng)報道的2型糖尿病基因易感位點有近60個,，但是絕大多數(shù)都是在歐美和其他亞洲人群中發(fā)現(xiàn)的。我國近三十年來2型糖尿病的患病率逐年快速增加,，現(xiàn)有研究表明包括中國漢族人群在內(nèi)的東亞人群對2型糖尿病的易感性顯著高于西方人群,，但是其遺傳學基礎尚不清楚。
在本項目中,，上海生科院營養(yǎng)科學研究所林旭研究團隊的黎懷星研究員,，博士研究生甘蔚和博士后魯玲等人發(fā)現(xiàn)：1）在已報道的58個2型糖尿病基因易感位點中，有52個位點與2型糖尿病的關聯(lián)關系與本研究結果是一致的,，其中的23個位點被本研究證實為中國漢族人群的2型糖尿病基因易感位點,；2）首次發(fā)現(xiàn)了兩個新的2型糖尿病基因易感位點RASGRP1-rs7403531和G蛋白偶聯(lián)受體激酶5 （GRK5）-rs10886471，而且后者為東亞人群所特有,。這兩個基因易感位點所在基因區(qū)域的遺傳結構在中國漢族人群和歐美人群之間存在著顯著的差異,。RASGRP1-rs7403531位點的危險等位基因還分別與糖化血紅蛋白水平的升高和β細胞功能指數(shù)（HOMA-B）的降低有顯著的關聯(lián)關系；而GRK5-rs10886471位點的危險等位基因則分別與血漿胰島素水平升高和胰島素敏感指數(shù)（HOMA-S）的降低有著顯著的關聯(lián)關系,。提示這兩個位點可能是分別通過損傷β細胞的功能和降低胰島素的敏感性來增加2型糖尿病發(fā)病風險的,。進一步研究發(fā)現(xiàn)還2型糖尿病患者外周血液中GRK5基因的mRNA水平顯著高于非糖尿病正常對照，而且攜帶GRK5-rs10886471危險等位基因的個體的GRK5-mRNA水平也要顯著高于不攜帶該等位基因的個體,。提示GRK5-rs10886471的危險等位基因可能通過改變GRK5基因的轉錄水平進而影響2型糖尿病發(fā)病風險,。這些研究成果不僅為解析與2型糖尿病易感性相關的致病基因的結構、基因功能和生物學機理,、種族間的差異奠定了堅實的基礎,；而且該項目所建立的人群數(shù)據(jù)庫和生物樣本庫也將為揭示調(diào)控致病基因的主要營養(yǎng)和其它環(huán)境因素，發(fā)展和建立對高危個體的預測模型提供了研究平臺,。本項目的完成對建立符合中國人特點的2型糖尿病的早期風險評估體系和個體化干預策略,，推動我國在該領域的研究進入國際前沿,，具有重要意義。
該工作獲得了科技部863計劃重點項目,，科技部973計劃,、自然科學基金委以及中科院等科研基金的資助。（生物谷Bioon.com）
doi: 10.2337/db12-0454
PMC:
PMID:
A Genome-Wide Association Study Identifies GRK5 and RASGRP1 as Type 2 Diabetes Loci in Chinese Hans
Huaixing Li, Wei Gan, Ling Lu, Xiao Dong, Xueyao Han, Cheng Hu, Zhen Yang, Liang Sun, Wei Bao, Pengtao Li, Meian He, Liangdan Sun, Yiqin Wang, Jingwen Zhu, Qianqian Ning, Yong Tang, Rong Zhang, Jie Wen5, Di Wang, Xilin Zhu, Kunquan Guo, Xianbo Zuo, Xiaohui Guo, Handong Yang, Xianghai Zhou, DIAGRAM Consortium, AGEN-T2D Consortium, Xuejun Zhang, Lu Qi, Ruth J.F. Loos, Frank B. Hu, Tangchun Wu, Ying Liu, Liegang Liu, Ze Yang, Renming Hu, Weiping Jia, Linong Ji, Yixue Li and Xu Lin
Substantial progress has been made in identification of type 2 diabetes (T2D) risk loci in the past few years, but our understanding of the genetic basis of T2D in ethnically diverse populations remains limited. We performed a genome-wide association study and a replication study in Chinese Hans comprising 8,569 T2D case subjects and 8,923 control subjects in total, from which 10 single nucleotide polymorphisms were selected for further follow-up in a de novo replication sample of 3,410 T2D case and 3,412 control subjects and an in silico replication sample of 6,952 T2D case and 11,865 control subjects. Besides confirming seven established T2D loci (CDKAL1, CDKN2A/B, KCNQ1, CDC123, GLIS3, HNF1B, and DUSP9) at genome-wide significance, we identified two novel T2D loci, including G-protein–coupled receptor kinase 5 (GRK5) (rs10886471: P = 7.1 × 10-9) and RASGRP1 (rs7403531: P = 3.9 × 10-9), of which the association signal at GRK5 seems to be specific to East Asians. In nondiabetic individuals, the T2D risk-increasing allele of RASGRP1-rs7403531 was also associated with higher HbA1c and lower homeostasis model assessment of β-cell function (P = 0.03 and 0.0209, respectively), whereas the T2D risk-increasing allele of GRK5-rs10886471 was also associated with higher fasting insulin (P = 0.0169) but not with fasting glucose. Our findings not only provide new insights into the pathophysiology of T2D, but may also shed light on the ethnic differences in T2D susceptibility.
