研究人員在跟蹤突變斑馬魚胚胎的貧血癥起因過程中,，發(fā)現(xiàn)了一種引導某些血細胞形成的蛋白。
這項研究由Howard Hughes 醫(yī)學研究所的Leonard I. Zon和Alan J. Davidson 領導,，發(fā)表在9月18日期的《自然》雜志上。Zon 和 Davidson 與Dana-Farber癌癥研究所,、Whitehead生物醫(yī)學研究所和德國Max Planck發(fā)育生物學研究所以及羅切斯特大學的研究人員進行了合作,。
最初,，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做kugelig (kgg)的突變斑馬魚胚胎除尾部發(fā)育畸形外，還產生一種致命的貧血癥,。
“評估了kgg突變體的造血干細胞后,，我們意識到這個突變似乎影響了血細胞產生的遺傳程序。”Zon說,。“血管形成的遺傳程序看上去完全正常,，但好像還存在一些特異之處使我們想要進一步探查這個突變體。”
研究人員將kgg突變斑馬魚的遺傳缺陷追溯到一個叫做cdx4的基因,。這個基因是“尾部”基因家族的一員,，其它研究人員已經證明該該基因是控制發(fā)育的hox基因家族的調控基因。hox基因已知控制著動物身體的形狀,，但沒有人想到尾部基因與hox基因的組合也有調控干細胞,、尤其是血液干細胞的作用。
當研究人員除去正常斑馬魚中的cdx4基因時,，他們觀察到kgg突變體中同樣的缺陷,。相反，將正常cdx4 基因導入kgg 突變斑馬魚中也能彌補這個缺陷,。
為查明cdx4基因是否控制著hox 基因,，研究人員令突變斑馬魚過量表達hox基因家族的各個成員。研究人員發(fā)現(xiàn)只有特定一些hox基因能恢復kgg突變斑馬魚的血液形成功能,。
“因此,，似乎是特定的hox基因在調控血細胞，而其它hox基因則不那么重要,。”Zon說,。“通過這些實驗，我們可以明確的下結論,，cdx4控制著一些hox 基因,，它調節(jié)著血液的發(fā)育。”
在明確cdx4調控功能的進一步研究中,，研究人員令正常斑馬魚過量表達cdx4,。“我們發(fā)現(xiàn)，胚胎的中部,，也就是正常情況下不含血細胞的中胚,，轉化成了血細胞。”Zon說,。“因此,，我們證明過量表達的cdx4 改變了hox基因的表達，也改變了中胚的命運,。”他說,。
“這真是出人意料,，因為多年來，我們一直在尋找能改變胚胎中部發(fā)育為血液的調控因子,，但一直沒有找到,。”他說。
為將這一發(fā)現(xiàn)延伸到哺乳動物,，研究人員研究了小鼠胚胎造血干細胞中的Cdx4/Hox 機制,。他們發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎干細胞中中過量表達的Cdx4不僅改變了小鼠Hox 基因的表達，還引起造血祖細胞數目的明顯增多,。
Zon認為,，研究小組的這些發(fā)現(xiàn)不僅增加了對胚胎血液形成機制的了解，還將有助于揭示造血機制在人類的白血病中發(fā)生了什么故障,。
“我們知道人類也有cdx4基因版本,，也就是CDX2。當CDX2與一個叫做TEL融合時就會導致白血病,。”Zon說,。他和他的同事相信，這種融合破壞了細胞的正常HOX調控功能,，將細胞轉化為白血病細胞,。同樣，與白血病有關的MLL基因可能也與cdx4/hox信號傳導機制有關,。
“因此,，我們相信存在一個由MLL、CDX融合甚至HOX融合導致的白血病亞型,。”Zon說,。“現(xiàn)在，有了這個斑馬魚系統(tǒng),，我們可以真正開始了解特定hox 和 cdx 基因在正常的血液發(fā)育中所起的作用,。”
