來自海德堡德國癌癥研究中心（German Cancer Research Center,，DKFZ）分子胚胎學(xué)部,，以及清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的研究人員鎖定活性DNA去甲基化分子機(jī)理研究,，發(fā)現(xiàn)一種稱為生長停滯與DNA損傷誘導(dǎo)蛋白45a（growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 alpha,，Gadd45a）的蛋白在活性DNA去甲基化（active DNA demethylation）過程中的關(guān)鍵作用,，是表觀遺傳學(xué)DNA甲基化研究的一大突破,。這一研究成果公布在《Nature》雜志網(wǎng)絡(luò)版上,。
參予這一研究的中方人員是清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的吳維（Wei Wu，音譯）博士,。
DNA甲基化是一種在植物和許多動物不同組織中轉(zhuǎn)錄基因沉默的穩(wěn)定表觀遺傳標(biāo)記,，它是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyl-transferase, Dnmt）催化S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，將胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基胞嘧啶（mC）的一種反應(yīng),，在真核生物DNA中,，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化學(xué)性修飾堿基,。DNA甲基化在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記,、胚胎發(fā)育以及人類腫瘤發(fā)生中起著重要作用,，是目前新的研究熱點之一。
目前雖然DNA甲基化轉(zhuǎn)甲基酶機(jī)制研究的比較清楚,，但是DNA去甲基化的功能和機(jī)制仍然屬于生物學(xué)倍受爭議的研究領(lǐng)域,。之前來自加州大學(xué)的華人科學(xué)家朱健康教授等人發(fā)現(xiàn)ROS1是一種對于擬南芥DNA去甲基化重要的5-methylcytosine DNA 糖基酶，是植物去甲基化研究的重要成果（詳細(xì)見著名華人教授解析甲基化倍受爭議問題）,。
在這篇文章中,，Guillermo Barreto等人發(fā)現(xiàn)Gadd45a（一種功能為維持基因組穩(wěn)定性，DNA修復(fù)以及細(xì)胞生長抑制作用的細(xì)胞核內(nèi)蛋白）在活性DNA去甲基化過程中扮演著關(guān)鍵的角色,。研究人員證明Gadd45a的過量表達(dá)會激活甲基化沉默報告質(zhì)粒（methylation-silenced reporter plasmid）,，并且促使全部的DNA去甲基化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Gadd45a的敲除會導(dǎo)致基因表達(dá)沉默,，和DNA的高度甲基化,。
在非洲爪蟾卵母細(xì)胞oct4活性去甲基化研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)Gadd45a會被特異性的集中在去甲基化位點,，同時DNA修復(fù)會導(dǎo)致去甲基化活躍,，而Gadd45a會與DNA修復(fù)核酸內(nèi)切酶XPG相互作用，并且后者也是前者作用的必需條件,。
這些研究成果都說明Gadd45a在DNA去甲基化方面起到了重要作用,，而這種作用是通過促進(jìn)DNA修復(fù)，去除甲基化標(biāo)記,，從而減少表觀遺傳基因的沉默,。
部分英文原文：
Gadd45a promotes epigenetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation
Guillermo Barreto1,3, Andrea Schäfer1,3, Joachim Marhold2, Dirk Stach2, Suresh K. Swaminathan1, Vikas Handa1, Gabi Döderlein1, Nicole Maltry1, Wei Wu1,4, Frank Lyko2 and Christof Niehrs1
Division of Molecular Embryology,
Division of Epigenetics, German Cancer Research Center, Im Neuenheimer Feld 280, D-69120 Heidelberg, Germany
These authors contributed equally to this work.
Present address: Department of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, 100084 Beijing, China.
Correspondence to: Christof Niehrs1 Correspondence and requests for materials should be addressed to C.N. (Email: [email protected]).
DNA methylation is an epigenetic modification that is essential for gene silencing and genome stability in many organisms. Although methyltransferases that promote DNA methylation are well characterized, the molecular mechanism underlying active DNA demethylation is poorly understood and controversial1, 2. Here we show that Gadd45a (growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 alpha), a nuclear protein involved in maintenance of genomic stability, DNA repair and suppression of cell growth3, 4, has a key role in active DNA demethylation. Gadd45a overexpression activates methylation-silenced reporter plasmids and promotes global DNA demethylation. Gadd45a knockdown silences gene expression and leads to DNA hypermethylation. During active demethylation of oct4 in Xenopus laevis oocytes5, Gadd45a is specifically recruited to the site of demethylation. Active demethylation occurs by DNA repair and Gadd45a interacts with and requires the DNA repair endonuclease XPG. We conclude that Gadd45a relieves epigenetic gene silencing by promoting DNA repair, which erases methylation marks.
NextPage
附：
清華大學(xué)生物系概況
清華大學(xué)生物系創(chuàng)立于1926年，是我國近代較早開展生物學(xué)教育和科學(xué)研究基地之一,，曾為我國培養(yǎng)了一大批知名的生物學(xué)家,，中國科學(xué)院生物學(xué)部的院士中有30余位曾就讀于清華大學(xué)或在清華大學(xué)工作過。1952年全國高等院校院系調(diào)整時清華大學(xué)生物學(xué)并入其它院校,，致使清華大學(xué)的生命科學(xué)研究與教學(xué)一度中斷,。1984年恢復(fù)建系，并更名為生物科學(xué)與技術(shù)系,，簡稱生物系,。
二十年來，依托清華大學(xué)的理工優(yōu)勢,，生物系廣聘海內(nèi)外優(yōu)秀人才,，抓住機(jī)遇，快速發(fā)展,，已成為我國生物科學(xué)與技術(shù)領(lǐng)域具有鮮明特色的重要教學(xué)基地和科學(xué)研究基地之一,。
生物科學(xué)與技術(shù)系現(xiàn)設(shè)有生物學(xué)一級學(xué)科和海洋生物學(xué)二級學(xué)科,。目前的主要研究方向包括：膜分子生物學(xué)、分子生物物理學(xué),、結(jié)構(gòu)生物學(xué),、蛋白質(zhì)組學(xué)、分子酶學(xué),、分子免疫學(xué),、分子細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué),、神經(jīng)生物學(xué),、微藻生物學(xué),、海洋生物學(xué),、生物信息與系統(tǒng)生物學(xué)、蛋白質(zhì)藥物,、生物芯片,、微生物學(xué)與發(fā)酵工程、植物分子生物學(xué)與基因工程,、生物醫(yī)用材料與組織工程,、中藥現(xiàn)代化與生物制劑等。
科研教學(xué)機(jī)構(gòu)有生物物理與結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究所,、生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究所,、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)研究所、生物技術(shù)研究所,、海洋生物技術(shù)研究所,、分子細(xì)胞生物學(xué)中心、中藥研究室和生物學(xué)實驗教學(xué)中心,。合作研究機(jī)構(gòu)有生物膜與膜生物工程國家重點實驗室,、蛋白質(zhì)科學(xué)教育部重點實驗室、生物信息學(xué)教育部重點實驗室,、生物芯片北京國家工程研究中心,、清華大學(xué)藥物研究所、清華大學(xué)生物信息與系統(tǒng)生物學(xué)研究所,、清華大學(xué)－隆力奇生物科技研究所,。
生物科學(xué)與技術(shù)系一直重視學(xué)科建設(shè)、師資隊伍建設(shè)與人才培養(yǎng)工作,。生物物理學(xué)科是教育部所屬高校中最早批準(zhǔn)的生物物理領(lǐng)域中的重點學(xué)科,，具有博士學(xué)位授予權(quán)；1998年生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)科被批準(zhǔn)為博士點,；同年獲準(zhǔn)設(shè)立生物學(xué)博士后流動站,；2000年獲得生物學(xué)一級學(xué)科博士學(xué)位授予權(quán),，2001年生物物理學(xué)和生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)科被評為國家重點學(xué)科；2005年獲得海洋生物學(xué)二級學(xué)科博士點,。作為全國理科（生物學(xué)）基礎(chǔ)科學(xué)研究與人才培養(yǎng)優(yōu)秀基地和教育部生命科學(xué)與技術(shù)人才培養(yǎng)基地,，生物科學(xué)與技術(shù)系連續(xù)被評為雙優(yōu)基地，同時,，生物系實驗教學(xué)中心被正式評為首批國家實驗教學(xué)示范中心,。
全系現(xiàn)有教師44人，其中教授30人（博士生導(dǎo)師27人）,，副教授11人,，具有博士學(xué)位者占77％，3/4為50歲以下中青年教師,；雙聘教授11人,，副教授5人。師資隊伍中有中國科學(xué)院院士2人,，教育部長江學(xué)者特聘教授9人,、長江講座教授1人，國家教學(xué)名師獎獲得者1人,，香港求是杰出青年獎得主3人,，國家杰出青年基金獲得者14人，教育部跨世紀(jì)人才4人,，清華大學(xué)百人計劃10人,，國家“973”項目首席科學(xué)家3人，全國一級學(xué)會理事長2人,。在校本科生647人,，在讀博士生264名、碩士生171名,，在站博士后研究人員19人,。
生物系為加強(qiáng)科研平臺建設(shè)，先后購置,、更新了一批先進(jìn)的科學(xué)儀器設(shè)備,，包括500MHz核磁共振波譜儀、透射式電子顯微鏡,、生物大分子晶體X-射線衍射系統(tǒng),、熒光光譜儀、動態(tài)光漫散射儀,、圓二色光譜儀,、差熱掃描分析儀、DNA合成儀,、DNA掃描儀,、同位素?zé)晒夥治鰞x,、凝膠成像系統(tǒng)、流式細(xì)胞儀,、二維電泳系統(tǒng),、系列SGI工作站、高速,、超高速系列離心機(jī)及成套高壓液相色譜系統(tǒng)等,，儀器設(shè)備總數(shù)3800臺，設(shè)備總值8700萬元,，其中10萬元以上大型設(shè)備近135臺（套）,，大型設(shè)備總值超過5000萬元。
更多原文鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature05515.html
相關(guān)報道:
DNA甲基化抑制基因表達(dá)的機(jī)制
DNA甲基化分析
DNA實驗
DNA甲基化分析
DNA甲基化作用對HL-60細(xì)胞中蛋白質(zhì)-核酸相互作用的影響
DNA甲基化和組蛋白尾段改變
6,，20和22號染色體DNA甲基化詳解
DNA的誘變和甲基化
PNAS：新方法揭示DNA復(fù)制中甲基化模式的精確拷貝
Pyrosequencing DNA分析系統(tǒng)：基因甲基化研究的最佳工具
