結(jié)核病也就是過去常說的癆病,，是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。結(jié)核菌可能侵入人體全身各種器官,，但主要侵犯肺臟,，稱為肺結(jié)核病。潛伏期4～8周,。其中80%發(fā)生在肺部，其他部位（頸淋巴,、腦膜,、腹膜、腸,、皮膚,、骨骼）也可繼發(fā)感染,。
潛伏性結(jié)核感染是指宿主感染結(jié)核桿菌后，尚未發(fā)病的一種特殊狀態(tài),?；顒有越Y(jié)核一般用不同的抗生素組合來治療。而潛伏性感染通常被認(rèn)為不那么容易突變,，因此常用一種稱為異煙肼（INH）的抗生素來治療,。美國兒科學(xué)會認(rèn)為，兒童和青少年的潛伏期肺結(jié)核應(yīng)該實施每天使用異煙肼共9個月的治療計劃,。
然而,，近期發(fā)表在《自然—遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上的一篇文章提示，耐藥性可能源于潛伏階段的結(jié)核桿菌,。哈佛大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對三十多個結(jié)核分枝桿菌分離株的基因組進行了測序,。研究人員使用SNP數(shù)據(jù)來測定不同感染階段的突變率，他們發(fā)現(xiàn),，每個條件下的突變水平相當(dāng),。此結(jié)果表明，即使結(jié)核感染并非處于活動階段,，耐藥性也可能發(fā)生,。
一些流行病學(xué)研究報道稱，在用這種預(yù)防性單一療法治療的病例中,，對INH的耐藥性增高,。于是，研究人員懷疑潛伏期的突變要比預(yù)計的更為常見,。他們遂開展全基因組測序研究,。
利用Illumina的Genome Analyzer測序儀，研究人員對來自短尾猿的三十幾個結(jié)核桿菌分離株進行了單讀和末端配對測序,，這些短尾猿處于開放性結(jié)核感染,、潛伏性感染或在潛伏期后再激活的感染。測序產(chǎn)生的序列覆蓋了每個基因組的93%,，平均深度達117倍,。
研究人員追蹤了基因組中的變異體，并用定向Sanger測序進行了驗證,。他們并不是在開放性結(jié)核感染中找到更多突變,，而是發(fā)現(xiàn)三個感染階段有著相當(dāng)?shù)耐蛔兟省?/p>
研究人員在文章寫道，我們的數(shù)據(jù)表明,，在患有開放性,、潛伏性和再激活疾病的短尾猿中，細(xì)菌群體以相同的速率獲得突變，而與已經(jīng)發(fā)生的細(xì)菌復(fù)制次數(shù)無關(guān),。
文章的通訊作者,，哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院免疫學(xué)與傳染病系的Sarah Fortune談到：“我們的研究表明，結(jié)核桿菌在疾病潛伏期繼續(xù)獲得突變,，這也解釋了為什么異煙肼單一療法是異煙肼耐藥性發(fā)生的危險因素,。”
不僅如此，隨后的實驗還顯示,，這些突變率與實驗室環(huán)境下所發(fā)現(xiàn)的結(jié)核桿菌突變率相似,。
這些結(jié)果表明，耐藥性不僅僅是開放性結(jié)核感染才要對付的問題,，在潛伏感染以及再激活的早期階段,，細(xì)菌同樣會突變。
研究強調(diào),，今后還需要更多工作,，以便了解人群中的結(jié)核桿菌突變模式是否與猿猴相同。不過,，研究人員還是強調(diào)了監(jiān)控耐藥性相關(guān)突變的必要性,，特別是當(dāng)預(yù)防性INH治療普通用于某些群體的潛伏性結(jié)核的治療時，包括那些感染HIV的個體,。
作者們認(rèn)為,，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了耐藥性檢測以及認(rèn)真監(jiān)測治療效果的重要性。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Nature Genetics DOI： doi:10.1038/ng.811
Use of whole genome sequencing to estimate the mutation rate of Mycobacterium tuberculosis during latent infection
Christopher B Ford; Philana Ling Lin; Michael R Chase; Rupal R Shah; Oleg Iartchouk; James Galagan; Nilofar Mohaideen; Thomas R Ioerger; James C Sacchettini; Marc Lipsitch; JoAnne L Flynn; Sarah M Fortune
Tuberculosis poses a global health emergency, which has been compounded by the emergence of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains. We used whole-genome sequencing to compare the accumulation of mutations in Mtb isolated from cynomolgus macaques with active, latent or reactivated disease. We sequenced 33 Mtb isolates from nine macaques with an average genome coverage of 93% and an average read depth of 117×. Based on the distribution of SNPs observed, we calculated the mutation rates for these disease states. We found a similar mutation rate during latency as during active disease or in a logarithmically growing culture over the same period of time. The pattern of polymorphisms suggests that the mutational burden in vivo is because of oxidative DNA damage. We show that Mtb continues to acquire mutations during disease latency, which may explain why isoniazid monotherapy for latent tuberculosis is a risk factor for the emergence of isoniazid resistance1, 2.
