研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)新基因,，當(dāng)它發(fā)生突變時(shí),，它能夠?qū)е乱环N罕見(jiàn)疾病的一種癥狀淋巴水腫(lymphoedema)，同時(shí)它也能夠?qū)е卵劬痛竽X發(fā)育存在問(wèn)題,。這是同一批研究人員在三年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第四個(gè)與淋巴水腫相關(guān)聯(lián)的基因,，同時(shí)也是第一個(gè)與眼睛和大腦發(fā)育相關(guān)聯(lián)的基因。
這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)基因KIF11突變與一種罕見(jiàn)疾病頭小畸形-淋巴水腫-脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜發(fā)育異常(Microcephaly-Lymphoedema-Chorioretinal Dyplasia, MLCRD)存在關(guān)聯(lián),?；歼@種疾病的病人頭小(microcephaly)、淋巴水腫(lymphoedema,，它是由淋巴系統(tǒng)問(wèn)題導(dǎo)致的肢體腫脹)和經(jīng)常導(dǎo)致夜盲癥的稱(chēng)作脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病(chorioretinopathy)的眼睛問(wèn)題,。淋巴系統(tǒng)是身體至關(guān)重要的一部分，在排泄液體和阻止腫脹上發(fā)揮著重要作用,。
該研究是由英國(guó)倫敦大學(xué)的St George研究小組領(lǐng)導(dǎo)的,，并于2012年1月26日在線發(fā)表在The American Journal of Human Genetics期刊上。
研究小組起初是在英國(guó)唯一的專(zhuān)業(yè)性原發(fā)淋巴水腫診所(specialist primary lymphoedema clinic)中招募的5名患MLCRD病人身上使用下一代人基因組測(cè)序技術(shù),。利用這種新技術(shù),，研究小組鑒定出一種候選基因，然后利用傳統(tǒng)測(cè)序技術(shù)在24名其他病人和他們的家人身上證實(shí)了這種基因,。
論文第一作者Pia Ostergaard博士說(shuō),，“與MLCRD相關(guān)聯(lián)的頭小和眼睛問(wèn)題在出生時(shí)就存在，迄今為止尚沒(méi)有治療方法,。這些發(fā)現(xiàn)將增加我們對(duì)MLCRD遺傳原因的理解和可能有助于發(fā)現(xiàn)阻止它的一種方法,。頭小是一種罕見(jiàn)的癥狀,，但是跟兒童學(xué)習(xí)障礙存在關(guān)聯(lián)。”
即便是在同一個(gè)家庭含有相同基因突變的人們身上MLCRD癥狀發(fā)生范圍和嚴(yán)重性存在極大的不同,。研究人員相信可能存在其他起作用的基因或環(huán)境因素決定著人們?nèi)绾问艿接绊?。進(jìn)一步理解基因KIF11和它所表達(dá)的蛋白EG5可能在理解不同癥狀上提供啟示。已知EG5在細(xì)胞的正常分裂中起著重要作用,，但是人們一直不能理解它在大腦,、視網(wǎng)膜和淋巴系統(tǒng)所起的作用。
Ostergaard博士說(shuō),，“真正激動(dòng)人心的事情是通過(guò)對(duì)我們的專(zhuān)業(yè)性原發(fā)淋巴水腫診所的病人開(kāi)展非常仔細(xì)的研究并進(jìn)行分類(lèi),，我們?cè)谝粋€(gè)非常短的時(shí)間間隔內(nèi)成功地鑒定出4個(gè)與淋巴發(fā)育相關(guān)聯(lián)的基因。這已經(jīng)導(dǎo)致人們開(kāi)展大量研究工作以便研究淋巴系統(tǒng)發(fā)育和功能,，這一領(lǐng)域多年來(lái)被人忽視并且科學(xué)家仍然知之甚少,。”
Ostergaard博士說(shuō)，除了之前鑒定過(guò)的基因外,，這種新發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們更好地開(kāi)發(fā)出治療淋巴水腫的方法,。當(dāng)前，穿緊縮衣服,、包扎繃帶或按摩能夠緩解腫脹,，但是增加對(duì)該疾病的理解應(yīng)當(dāng)能夠?qū)е氯藗冊(cè)谖磥?lái)開(kāi)發(fā)藥物治療方法。
她補(bǔ)充道,，“淋巴系統(tǒng)不只是在排泄液體和阻止腫脹上發(fā)揮著重要作用,。它在維持免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮著關(guān)鍵著作用而且它與癌癥擴(kuò)散相關(guān)聯(lián)，因此我們持續(xù)進(jìn)行這一領(lǐng)域的研究有可能在其他科學(xué)家理解淋巴系統(tǒng)其他問(wèn)題方面起著關(guān)鍵性作用,。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.018
PMC:
PMID:
Mutations in KIF11 Cause Autosomal-Dominant Microcephaly Variably Associated with Congenital Lymphedema and Chorioretinopathy
Pia Ostergaard1, Michael A. Simpson2, Antonella Mendola3, Pradeep Vasudevan4, Fiona C. Connell5, Andreas van Impel6, Anthony T. Moore7, Bart L. Loeys8, Arash Ghalamkarpour3, Alexandros Onoufriadis2, Ines Martinez-Corral9, Sophie Devery10, Jules G. Leroy11, Lut van Laer8, Amihood Singer12, Martin G. Bialer13, Meriel McEntagart14, Oliver Quarrell15, Glen Brice14, Richard C. Trembath2, Stefan Schulte-Merker6, Taija Makinen9, Miikka Vikkula3, 16, Peter S. Mortimer17, Sahar Mansour14, Steve Jeffery
We have identified KIF11 mutations in individuals with syndromic autosomal-dominant microcephaly associated with lymphedema and/or chorioretinopathy. Initial whole-exome sequencing revealed heterozygous KIF11 mutations in three individuals with a combination of microcephaly and lymphedema from a microcephaly-lymphedema-chorioretinal-dysplasia cohort. Subsequent Sanger sequencing of KIF11 in a further 15 unrelated microcephalic probands with lymphedema and/or chorioretinopathy identified additional heterozygous mutations in 12 of them. KIF11 encodes EG5, a homotetramer kinesin motor. The variety of mutations we have found (two nonsense, two splice site, four missense, and six indels causing frameshifts) are all predicted to have an impact on protein function. EG5 has previously been shown to play a role in spindle assembly and function, and these findings highlight the critical role of proteins necessary for spindle formation in CNS development. Moreover, identification of KIF11 mutations in patients with chorioretinopathy and lymphedema suggests that EG5 is involved in the development and maintenance of retinal and lymphatic structures.
