美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)的一項(xiàng)研究表明,，在接種過疫苗的實(shí)驗(yàn)室小鼠中進(jìn)化的瘧疾寄生蟲變得更具毒力,。這些小鼠被注射了幾種人類瘧疾疫苗的一種關(guān)鍵成分，這些疫苗如今正在接受臨床試驗(yàn)的評(píng)估,。“我們的研究表明用這種特定類型的瘧疾疫苗進(jìn)行接種可以創(chuàng)造出一些生態(tài)條件,，這些生態(tài)條件有利于寄生蟲的進(jìn)化從而在未接種疫苗的小鼠體內(nèi)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，”賓夕法尼亞州立大學(xué)的生物科學(xué)校友教授Andrew Read說,。
“我們距離有能力對(duì)整個(gè)過程在人類體內(nèi)發(fā)生的可能性進(jìn)行評(píng)估還有很長(zhǎng)的一段路要走,，但是我們的研究提示對(duì)此需要警覺起來。如果瘧疾疫苗得到廣泛使用,，更具毒力的瘧疾株有可能進(jìn)化出來,，”Read說,。將發(fā)表在2012年7月31日出版的科學(xué)期刊《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》（PLoS Biology）上的該研究表明了更具毒力的瘧疾寄生蟲應(yīng)對(duì)免疫接種做出響應(yīng)而進(jìn)化了出來,，但是其準(zhǔn)確的機(jī)制仍然是一個(gè)謎。這不是由于疫苗針對(duì)的這種寄生蟲的部分的變化所導(dǎo)致的,。
從未有任何瘧疾疫苗得到過大規(guī)模應(yīng)用的批準(zhǔn),。“眾所周知，有效的瘧疾疫苗難以開發(fā),，這是由于瘧疾寄生蟲非常復(fù)雜,。在任何流行該疾病的地方區(qū)域，同時(shí)存在數(shù)百種不同的瘧疾株,，”Read說,。大多數(shù)疫苗開發(fā)者只使用這些瘧疾寄生蟲的一小部分從而制造抗原分子，然后這些分子成為了高度純化的瘧疾疫苗的一個(gè)關(guān)鍵成分,。Read的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試了抗原AMA-1,，這是如今處于臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段的幾種這類疫苗的一個(gè)成分,。
“我們的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)跟蹤了來自理論研究和更早的實(shí)驗(yàn)的線索，這些線索提示某些瘧疾疫苗可能有利于更具毒力的瘧疾寄生蟲的進(jìn)化,，”Read說,。如果候選疫苗不能完全清除所有的瘧疾寄生蟲，存活下來的寄生蟲就有機(jī)會(huì)進(jìn)化,。然后蚊子可能把進(jìn)化后的寄生蟲從接種疫苗的人身上傳到一個(gè)新的宿主身上——這個(gè)過程稱為漏隙,。“漏隙型疫苗創(chuàng)造出了進(jìn)一步促進(jìn)寄生蟲進(jìn)化的一個(gè)環(huán)境，”Read說,。
賓夕法尼亞州立大學(xué)的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)寄生蟲在通過最少10只接種過疫苗的小鼠中連續(xù)“漏隙”之后,，它們?cè)谖唇臃N的小鼠身上導(dǎo)致了更嚴(yán)重的瘧疾癥狀。“能夠在接種疫苗的宿主身上存活下來的寄生蟲在接觸這種疫苗之后存活下來必定是更強(qiáng)的,，”Read說,。“這種疫苗誘導(dǎo)的免疫看上去清除了毒力較弱的瘧疾寄生蟲，但是留下了毒力更強(qiáng)的瘧疾寄生蟲,。”
賓夕法尼亞州立大學(xué)的這項(xiàng)研究使用的AMA-1抗原引發(fā)了身體自身制造抗瘧疾抗體,。這些抗體識(shí)別這些寄生蟲上的AMA-1抗原，并制止瘧疾感染,。這種抗原的形狀確保了這些抗體可以穩(wěn)固地與這些瘧疾寄生蟲結(jié)合——就像拼圖玩具的部件——這是產(chǎn)生免疫力的重要一步,。科學(xué)家已經(jīng)知道,，當(dāng)進(jìn)化突變改變這種寄生蟲的抗原結(jié)構(gòu)從而讓抗體無法鎖住這種寄生蟲的目標(biāo)部分的時(shí)候,，疫苗就變得過時(shí)了。但是賓夕法尼亞州立大學(xué)的這項(xiàng)研究表明這些瘧疾寄生蟲是在接種過疫苗的小鼠體內(nèi)進(jìn)化出來的,，甚至在寄生蟲抗體靶標(biāo)上沒有任何可以探測(cè)到的變化,。
“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，即便在為關(guān)鍵抗原編碼的基因仍然沒有改變的情況下,，更具毒力的瘧疾株進(jìn)化了出來,，”Read實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者、進(jìn)行了這些實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的Victoria Barclay博士說,。她也是這篇《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》雜志論文的通訊作者,。“我們沒有探測(cè)到這個(gè)基因序列的任何變化。”這組科研人員得出結(jié)論說,，進(jìn)化必定在這種寄生蟲基因組的其他地方出現(xiàn),。Read的實(shí)驗(yàn)室如今在尋找這種寄生蟲DNA發(fā)生突變的準(zhǔn)確位置。
“眾所周知的是,，對(duì)于瘧疾,，從動(dòng)物模型推廣開來是很難的，”Read說。因此科學(xué)家尚不知道這種新發(fā)現(xiàn)的進(jìn)化類型是否可能在人類瘧疾或其他迅速進(jìn)化的疾病中發(fā)生,，諸如導(dǎo)致艾滋病或?qū)m頸癌的病毒,。他說：“我們確實(shí)知道的是，Victoria Barclay所在賓夕法尼亞州立大學(xué)的我們的實(shí)驗(yàn)室中,，用我們的寄生蟲,、我們的小鼠以及這種特定抗原進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，通過接種過疫苗的宿主進(jìn)化出來的這些瘧疾寄生蟲變得更具毒力,。”
“疫苗是我們迄今擁有的成本效益高得異乎尋常的健康收益之一,，因此毫無疑問我們應(yīng)該全面推進(jìn)安全有效的瘧疾疫苗的開發(fā)，”Read說,。“與此同時(shí),，我們的研究揭示出了應(yīng)該警惕地前進(jìn)的新原因。”Read提出,，進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的疫苗研究人員不僅應(yīng)該仔細(xì)監(jiān)測(cè)疫苗靶標(biāo)的寄生蟲進(jìn)化,，他們還應(yīng)該注意寄生蟲整個(gè)基因組的突變。“一旦一種新疫苗進(jìn)入大范圍使用之后,，這類監(jiān)測(cè)還應(yīng)該繼續(xù)下去,，”他說。“看上去,，在一個(gè)有漏隙疫苗的世界里,，具有毒力的病原體株型可以進(jìn)化出來?？赡苄枰煌囊呙缁蚱渌钄鄠鞑サ拇胧亩浦谷魏我呀?jīng)進(jìn)化了的寄生蟲的傳播,，”Read說。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1371/journal.pbio.1001368
PMC:
PMID:
The Evolutionary Consequences of Blood-Stage Vaccination on the Rodent Malaria Plasmodium chabaudi
Victoria C. Barclay1*, Derek Sim1, Brian H. K. Chan1, Lucas A. Nell1, Maia A. Rabaa1, Andrew S. Bell1, Robin F. Anders2, Andrew F. Read1,3,4
Malaria vaccine developers are concerned that antigenic escape will erode vaccine efficacy. Evolutionary theorists have raised the possibility that some types of vaccine could also create conditions favoring the evolution of more virulent pathogens. Such evolution would put unvaccinated people at greater risk of severe disease. Here we test the impact of vaccination with a single highly purified antigen on the malaria parasite Plasmodium chabaudi evolving in laboratory mice. The antigen we used, AMA-1, is a component of several candidate malaria vaccines currently in various stages of trials in humans. We first found that a more virulent clone was less readily controlled by AMA-1-induced immunity than its less virulent progenitor. Replicated parasites were then serially passaged through control or AMA-1 vaccinated mice and evaluated after 10 and 21 rounds of selection. We found no evidence of evolution at the ama-1 locus. Instead, virulence evolved; AMA-1-selected parasites induced greater anemia in na?ve mice than both control and ancestral parasites. Our data suggest that recombinant blood stage malaria vaccines can drive the evolution of more virulent malaria parasites.
