2012年9月10日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，來自英國劍橋大學桑格研究院的研究者開發(fā)出了一種新型技術(shù),，揭開了和原發(fā)性膽汁性肝硬變（primary biliary cirrhosis,，PBC）相關(guān)的三個遺傳區(qū)域，原發(fā)性膽汁性肝硬變是常見的自身免疫肝臟疾病,。使用此項技術(shù),，研究者就可以研究患者機體基因組的更多遺傳區(qū)域,，并且發(fā)現(xiàn)是否這些遺傳區(qū)域在PBC的易感性上扮演著重要角色。
這項研究刊登在了近日的國際雜志Nature Genetics上,。研究者使用了一種稱為免疫芯片的DNA微芯片技術(shù),，通過結(jié)合ENCODE數(shù)據(jù)庫的相關(guān)結(jié)果，研究者就能夠鑒別出哪種類型的細胞在PBC的發(fā)病過程中起主要作用,。在英國,，每3000人中就有1人患PBC疾病，對于該疾病并沒有有效的治療措施,。以前的研究中研究者篩選出了22個和PBC風險相關(guān)的基因組區(qū)域,，這22區(qū)域中很多都報道了自身免疫疾病相關(guān)。
這項研究中,，研究者發(fā)現(xiàn)了和PBC相關(guān)的5個具有多重獨立信號路徑的遺傳區(qū)域,，其中一個區(qū)域在3號染色體上,，其包含有4個獨立的信號協(xié)調(diào)系統(tǒng),。這些發(fā)現(xiàn)建議，關(guān)于疾病區(qū)域的基因分型和測序?qū)⑹且环N識別特定遺傳風險突變體的行之有效的方法,。
研究者Richard表示,，這項研究允許我們通過對比類似的自身免疫疾病來更好地理解PBC的遺傳風險特征，我們希望我們的研究可以對臨床帶來一定幫助,。
在TYK2基因中最相關(guān)的遺傳突變是一種低頻率的突變,，以前報道和多發(fā)性硬化癥相關(guān)，多發(fā)性硬化癥可以改變基因的編碼序列,。以前對多發(fā)性硬化的研究揭示了攜帶突變體單一拷貝的個體可以明顯降低TYK2的活性,，這也就表明，TYK2活性的調(diào)整或許是一種PBC潛在的治療措施,。
研究者最后指出,，盡管這項研究是對PBC遺傳基礎(chǔ)研究的一個起點，但是相關(guān)的研究會繼續(xù)深入進行來幫助科學家更好地理解和追蹤PBC發(fā)病的分子機制,。（生物谷Bioon.com）
編譯自：Genetic Clues to the Causes of Primary Biliary Cirrhosis: Researchers Find New Risk Regions Associated With Primary Biliary Cirrhosis
doi:10.1038/ng.2395
PMC:
PMID:
Dense fine-mapping study identifies new susceptibility loci for primary biliary cirrhosis
Jimmy Z Liu,1, 12 Mohamed A Almarri,1, 12 Daniel J Gaffney,1 George F Mells,2, 3 Luke Jostins,1 Heather J Cordell,4 Samantha J Ducker,5 Darren B Day,2 Michael A Heneghan,6 James M Neuberger,7 Peter T Donaldson,5 Andrew J Bathgate,8 Andrew Burroughs,9 Mervyn H Davies,10 David E Jones,5 Graeme J Alexander,3 Jeffrey C Barrett,1 The UK Primary Biliary Cirrhosis (PBC) Consortium, The Wellcome Trust Case Control Consortium 3, Richard N Sandford2, 13 & Carl A Anderson1, 13
We genotyped 2,861 cases of primary biliary cirrhosis (PBC) from the UK PBC Consortium and 8,514 UK population controls across 196,524 variants within 186 known autoimmune risk loci. We identified 3 loci newly associated with PBC (at P < 5 × 10−8), increasing the number of known susceptibility loci to 25. The most associated variant at 19p12 is a low-frequency nonsynonymous SNP in TYK2, further implicating JAK-STAT and cytokine signaling in disease pathogenesis. An additional five loci contained nonsynonymous variants in high linkage disequilibrium (LD; r2 > 0.8) with the most associated variant at the locus. We found multiple independent common, low-frequency and rare variant association signals at five loci. Of the 26 independent non–human leukocyte antigen (HLA) signals tagged on the Immunochip, 15 have SNPs in B-lymphoblastoid open chromatin regions in high LD (r2 > 0.8) with the most associated variant. This study shows how data from dense fine-mapping arrays coupled with functional genomic data can be used to identify candidate causal variants for functional follow-up.
