2012年10月20日 訊 /生物谷BIOON/ --近日,，來自A*STAR分子生物生物研究所等處的研究者指出，每次當我們發(fā)現(xiàn)促使皮膚病的新型遺傳突變時,，就無疑會幫助病人或者其家庭更清楚地揭穿疾病的發(fā)病本質(zhì),。隨著科學家和醫(yī)生們的通力合作，我們開發(fā)出了針對罕見狀況的許多新型療法,。
如今研究者發(fā)現(xiàn)了一種促使皮膚層變厚的遺傳突變,，其主要表現(xiàn)為手掌和足底的皮膚嚴重加厚，影響患者的正常生活,。這種皮膚層變厚的會隨著患者的年齡增加而不斷增厚,，而且會形成較大的皮膚片層，這種皮膚損傷使患者非常疼痛以及虛弱,。
來自A*STAR的研究者同英國,、日本以及突尼斯等國的研究者聯(lián)合,，發(fā)現(xiàn)了這種皮膚病（稱為點狀掌跖角皮病,，punctate PPK）是由于基因AAGAB突變引起的，這種疾病是一種罕見的掌跖角化病,，很多患者都受到這種疾病嚴重的影響,。
當前基因突變的發(fā)現(xiàn)可以幫助科學家更好地理解該疾病的發(fā)病原因，為后續(xù)的新型療法的開發(fā)帶來了極大幫助,，相關(guān)研究成果刊登于國際著名雜志Nature Genetics上,。
科學家分析了來自蘇格蘭、日本等國的點狀掌跖角皮病的18個家庭的DNA樣品,，揭示出了編碼蛋白p34的基因AAGAB,，其可以自皮膚中表達，在控制細胞分裂上扮演著重要角色,。AAGAB的剔除可以導致p34的缺失,，進而導致皮膚外層細胞的增殖分裂加速。由于增加了生長信號,，皮膚外層就會成功產(chǎn)生表皮生長因子（EGFR）,。EGFR信號的阻斷是異常細胞增殖的一個特點，而且這項研究發(fā)現(xiàn)PPK是一種增殖過度的良性形式,。
研究者Bruno表示,，罕見的遺傳病研究通常會帶來意想不到的結(jié)果，點狀掌跖角皮病病人的表型與尋常性疣的表現(xiàn)相似,，我們就推測HPV可能也通過阻斷點狀掌跖角皮病的發(fā)病通路來進行皮膚增殖的誘導,，研究發(fā)現(xiàn)闡明了EGFR，皮膚癌的標志,，也為解釋點狀掌跖角皮病的發(fā)病提供了一些線索,。（生物谷Bioon.com）
編譯自：Mutation That Causes Skin Hyperproliferation Identified
doi:10.1038/ng.2444
PMC:
PMID:
Haploinsufficiency for AAGAB causes clinically heterogeneous forms of punctate palmoplantar keratoderma
Elizabeth Pohler,1 Ons Mamai,2, 3 Jennifer Hirst,4 Mozheh Zamiri,5 Helen Horn,6 Toshifumi Nomura,7 Alan D Irvine,8, 9 Benvon Moran,8 Neil J Wilson,1 Frances J D Smith,1 Christabelle S M Goh,1 Aileen Sandilands,1 Christian Cole,1, 10 Geoffrey J Barton,10 Alan T Evans,11 Hiroshi Shimizu,7 Masashi Akiyama,12 Mitsuhiro Suehiro,13 Izumi Konohana,14 Mohammad Shboul,3 Sebastien Teissier,3 Lobna Boussofara,15 Mohamed Denguezli,15 Ali Saad,2 Moez Gribaa,2 Patricia J Dopping-Hepenstal,16 John A McGrath,17 Sara J Brown,1 David R Goudie,18 Bruno Reversade,3, 19 Colin S Munro20 & W H Irwin McLean1 et al.
Palmoplantar keratodermas (PPKs) are a group of disorders that are diagnostically and therapeutically problematic in dermatogenetics1, 2, 3. Punctate PPKs are characterized by circumscribed hyperkeratotic lesions on the palms and soles with considerable heterogeneity. In 18 families with autosomal dominant punctate PPK, we report heterozygous loss-of-function mutations in AAGAB, encoding α- and γ-adaptin–binding protein p34, located at a previously linked locus at 15q22. α- and γ-adaptin–binding protein p34, a cytosolic protein with a Rab-like GTPase domain, was shown to bind both clathrin adaptor protein complexes, indicating a role in membrane trafficking. Ultrastructurally, lesional epidermis showed abnormalities in intracellular vesicle biology. Immunohistochemistry showed hyperproliferation within the punctate lesions. Knockdown of AAGAB in keratinocytes led to increased cell division, which was linked to greatly elevated epidermal growth factor receptor (EGFR) protein expression and tyrosine phosphorylation. We hypothesize that p34 deficiency may impair endocytic recycling of growth factor receptors such as EGFR, leading to increased signaling and cellular proliferation.
