表觀遺傳學（Epigenetics）是一門研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下,，基因表達活性可遺傳變化的科學。從干細胞分化,、代謝調控到癌細胞生長,，表觀遺傳在生命的每個方面都發(fā)揮著至關重要的作用。
組蛋白去乙?；?histone deacetylases,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結構修飾和基因表達調控發(fā)揮著重要的作用,。一般情況下，組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離,，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協(xié)同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合,，激活基因的轉錄,。在細胞核內(nèi)，組蛋白乙?；c組蛋白去乙?；^程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙?；D移酶（histone acetyltransferase, HAT）和HDAC共同調控,。HAT將乙酰輔酶A的乙酰基轉移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上,，HDAC使組蛋白去乙?；c帶負電荷的DNA緊密結合,，染色質致密卷曲,，基因的轉錄受到抑制。這些表觀遺傳因子充當著基因表達的微調開關,。
來自賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院糖尿病,、肥胖和代謝研究所主任Mitchell A. Lazar博士領導的一個研究小組，多年來一直致力于研究HDAC3,。在這項新研究中,，他們發(fā)現(xiàn)HDAC3與另一種蛋白的特異區(qū)域發(fā)生互作是HDAC3酶活性的必要條件，他們將這一特殊區(qū)域命名為去乙?；讣せ罱Y構域（Deacetylase Activating Domain,，DAD）。發(fā)現(xiàn)這一“螺母和螺栓”對于個體基因組的表觀遺傳調控作用,，對于癌癥和神經(jīng)疾病治療具有重要意義,。
研究小組證實這種DAD只存在于兩種核受體輔助抑制因子NCoR1和NCOR2中，這兩種因子可以輔助細胞核中的受體蛋白下調基因的表達。
研究小組還證實,，NCOR1和NCOR2的DAD發(fā)生突變的小鼠無法檢測到HDAC3酶活性，盡管HDAC3蛋白水平正常,。他們將這些研究結果發(fā)布在本周的《自然結構和分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上,。
HDAC3對于正常小鼠發(fā)育及組織特異性功能至關重要。在細胞培養(yǎng)物研究中,，HDAC3自身具有極小的酶活性,，與DAD穩(wěn)定結合時它才會獲得使組蛋白去乙酰化的功能,。
Lazar 說：“我們開發(fā)了一種獨特的小鼠模型,，可以直接檢測HDAC是否絕對需要NCOR1和/或NCOR2才能激活。答案是肯定的,。”研究結果清楚地表明,，盡管小鼠模型中HDAC3的組織水平是正常的，在轉基因小鼠的胚胎和各種組織中均無法檢測到酶活性,。
令人驚訝地是,，這些轉基因小鼠存活到了成年，而在出生前遺傳缺失HDAC3對于小鼠是致命的,。這表明HDAC3可能具有一種非去乙?；δ埽琇azar說：“這有可能具有重要的意義,，因為當前在臨床上HDAC抑制劑被用于治療癌癥,，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他疾病的HDAC抑制劑也再臨床開發(fā)中。我們正致力在實驗室將之分門別類,。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nsmb.2476
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PMID:
Nuclear receptor co-repressors are required for the histone-deacetylase activity of HDAC3 in vivo
Seo-Hee You, Hee-Woong Lim, Zheng Sun, Molly Broache, Kyoung-Jae Won & Mitchell A Lazar
Histone deacetylase 3 (HDAC3) is an epigenome-modifying enzyme that is required for normal mouse development and tissue-specific functions. In vitro, HDAC3 protein itself has minimal enzyme activity but gains its histone-deacetylation function from stable association with the conserved deacetylase-activating domain (DAD) contained in nuclear receptor co-repressors NCOR1 andSMRT. Here we show that HDAC3 enzyme activity is undetectable in mice bearing point mutations in the DAD of both NCOR1 and SMRT (NS-DADm), despite having normal levels of HDAC3 protein. Local histone acetylation is increased, and genomic HDAC3 recruitment is reduced though not abrogated. Notably, NS-DADm mice are born and live to adulthood, whereas genetic deletion ofHDAC3 is embryonic lethal. These findings demonstrate that nuclear receptor co-repressors are required for HDAC3 enzyme activity in vivo and suggest that a deacetylase-independent function ofHDAC3 may be required for life.
