青春期是大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,，Johns Hopkins的研究人員發(fā)現(xiàn)，青春期一種應(yīng)激激素水平升高會(huì)通過(guò)表觀遺傳學(xué)修飾影響關(guān)鍵基因的表達(dá),，從而使易感者產(chǎn)生嚴(yán)重的精神疾病。該研究發(fā)表在最近一期的Science雜志上,，給精神分裂癥,、嚴(yán)重抑郁癥等精神疾病的防治帶來(lái)了廣泛?jiǎn)⑹尽?/p>
“我們發(fā)現(xiàn)了環(huán)境因素（如應(yīng)激激素）對(duì)大腦產(chǎn)生生理學(xué)影響并引發(fā)精神疾病的機(jī)制，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Johns Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Akira Sawa說(shuō),。“我們的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示,，青春期壓力能夠影響關(guān)鍵基因的表達(dá)，該基因編碼的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)與心理機(jī)能和精神疾病有關(guān),。精神疾病的發(fā)展涉及了許多基因,，我認(rèn)為環(huán)境因素對(duì)此也相當(dāng)重要。”
研究人員用小鼠模擬青少年遭受社會(huì)孤立的情形,。他們將處于嚙齒類青春期的健康小鼠隔離了三個(gè)星期,，發(fā)現(xiàn)這并未影響它們的行為。但如果小鼠具有精神疾病的遺傳學(xué)傾向,，這樣的隔離會(huì)使它們表現(xiàn)出精神疾病相關(guān)行為,，例如極度活躍、無(wú)法在水池中正常游泳等,。當(dāng)這些行為異常的小鼠回到群體中后,，仍繼續(xù)表現(xiàn)出異常行為，意味著隔離產(chǎn)生的影響持續(xù)到了成人期,。
“要在這些實(shí)驗(yàn)中引起小鼠精神疾病相關(guān)行為,，遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因子是必要條件但不是充分條件，” Sawa說(shuō),。“只有同時(shí)增加外部壓力（如社會(huì)孤立引起的皮質(zhì)醇過(guò)量）,，才足以使小鼠產(chǎn)生顯著的行為變化。”
在機(jī)體做出“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)時(shí),，應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的分泌水平會(huì)升高,。研究人員在患精神疾病的小鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)醇水平的增加。此外,，他們還發(fā)現(xiàn)在與情緒控制和認(rèn)知等高級(jí)腦功能相關(guān)的大腦區(qū)域中,，神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的水平顯著降低。此前有臨床研究顯示,，精神分裂癥,、抑郁癥和情緒障礙患者的腦部多巴胺水平發(fā)生了改變，只不過(guò)人們還不清楚這其中的機(jī)制,。
那么皮質(zhì)醇水平是否影響了腦部多巴胺水平和異常小鼠的成年行為模式呢,？研究人員用化合物RU486阻斷細(xì)胞對(duì)皮質(zhì)醇的接收，發(fā)現(xiàn)異常小鼠的所有癥狀都被平息,。“小鼠游得更久,，其多巴胺水平正?；乙矝](méi)那么亢奮了” Sawa說(shuō),。RU486已經(jīng)在難治愈的精神病性抑郁癥臨床試驗(yàn)中,，顯示出了一些積極效果。
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),，異常小鼠的酪氨酸羥化酶Th基因發(fā)生了甲基化,，阻礙了該基因的功能，而這一基因的產(chǎn)物正是調(diào)節(jié)多巴胺水平的酶,。如果沒(méi)有完全功能的Th,，多巴胺水平就會(huì)異常低,。
長(zhǎng)期以來(lái),，科學(xué)家們關(guān)注著基因突變對(duì)基因功能的影響,。近來(lái),，表觀遺傳學(xué)修飾的重要性日漸凸顯，這種修飾通過(guò)添加化學(xué)基團(tuán)來(lái)影響DNA功能,，不會(huì)改變DNA序列?；蛲蛔兪怯谰眯缘模碛^遺傳學(xué)修飾可以是短暫的,。
Sawa指出,，有必要對(duì)家族中有精神疾病史的青少年采取更好的預(yù)防性看護(hù)，避免他們受到過(guò)多社交壓力（例如受到忽視）,。隨著人們對(duì)皮質(zhì)醇水平升高后級(jí)聯(lián)事件的了解,，將有望開發(fā)出靶向性更強(qiáng)的精神疾病治療藥物，減少副作用,。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/science.1226931
PMC:
PMID:
Adolescent Stress–Induced Epigenetic Control of Dopaminergic Neurons via Glucocorticoids
Minae Niwa1,2,3, Hanna Jaaro-Peled2, Stephanie Tankou2, Saurav Seshadri2, Takatoshi Hikida2,4,Yurie Matsumoto1,3, Nicola G. Cascella2, Shin-ichi Kano2, Norio Ozaki3, Toshitaka Nabeshima1,5,6,*, Akira Sawa2,*
Environmental stressors during childhood and adolescence influence postnatal brain maturation and human behavioral patterns in adulthood. Accordingly, excess stressors result in adult-onset neuropsychiatric disorders. We describe an underlying mechanism in which glucocorticoids link adolescent stressors to epigenetic controls in neurons. In a mouse model of this phenomenon, a mild isolation stress affects the mesocortical projection of dopaminergic neurons in which DNA hypermethylation of the tyrosine hydroxylase gene is elicited, but only when combined with a relevant genetic risk for neuropsychiatric disorders. These molecular changes are associated with several neurochemical and behavioral deficits that occur in this mouse model, all of which are blocked by a glucocorticoid receptor antagonist. The biology and phenotypes of the mouse models resemble those of psychotic depression, a common and debilitating psychiatric disease.
