青春期是大腦發(fā)育的關鍵時期,，Johns Hopkins的研究人員發(fā)現(xiàn)，青春期一種應激激素水平升高會通過表觀遺傳學修飾影響關鍵基因的表達,，從而使易感者產(chǎn)生嚴重的精神疾病,。該研究發(fā)表在最近一期的Science雜志上，給精神分裂癥,、嚴重抑郁癥等精神疾病的防治帶來了廣泛啟示,。
“我們發(fā)現(xiàn)了環(huán)境因素（如應激激素）對大腦產(chǎn)生生理學影響并引發(fā)精神疾病的機制，”領導這項研究的Johns Hopkins大學醫(yī)學院教授Akira Sawa說,。“我們的小鼠實驗顯示,，青春期壓力能夠影響關鍵基因的表達，該基因編碼的關鍵神經(jīng)遞質(zhì)與心理機能和精神疾病有關,。精神疾病的發(fā)展涉及了許多基因,，我認為環(huán)境因素對此也相當重要。”
研究人員用小鼠模擬青少年遭受社會孤立的情形,。他們將處于嚙齒類青春期的健康小鼠隔離了三個星期,，發(fā)現(xiàn)這并未影響它們的行為。但如果小鼠具有精神疾病的遺傳學傾向,，這樣的隔離會使它們表現(xiàn)出精神疾病相關行為,，例如極度活躍、無法在水池中正常游泳等,。當這些行為異常的小鼠回到群體中后,，仍繼續(xù)表現(xiàn)出異常行為，意味著隔離產(chǎn)生的影響持續(xù)到了成人期,。
“要在這些實驗中引起小鼠精神疾病相關行為,，遺傳學風險因子是必要條件但不是充分條件，” Sawa說,。“只有同時增加外部壓力（如社會孤立引起的皮質(zhì)醇過量）,，才足以使小鼠產(chǎn)生顯著的行為變化。”
在機體做出“戰(zhàn)斗或逃跑”反應時,，應激激素皮質(zhì)醇的分泌水平會升高,。研究人員在患精神疾病的小鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)醇水平的增加,。此外，他們還發(fā)現(xiàn)在與情緒控制和認知等高級腦功能相關的大腦區(qū)域中,，神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的水平顯著降低,。此前有臨床研究顯示，精神分裂癥,、抑郁癥和情緒障礙患者的腦部多巴胺水平發(fā)生了改變,，只不過人們還不清楚這其中的機制。
那么皮質(zhì)醇水平是否影響了腦部多巴胺水平和異常小鼠的成年行為模式呢,？研究人員用化合物RU486阻斷細胞對皮質(zhì)醇的接收,，發(fā)現(xiàn)異常小鼠的所有癥狀都被平息。“小鼠游得更久,，其多巴胺水平正?；乙矝]那么亢奮了” Sawa說,。RU486已經(jīng)在難治愈的精神病性抑郁癥臨床試驗中,，顯示出了一些積極效果。
研究人員進一步發(fā)現(xiàn),，異常小鼠的酪氨酸羥化酶Th基因發(fā)生了甲基化,，阻礙了該基因的功能，而這一基因的產(chǎn)物正是調(diào)節(jié)多巴胺水平的酶,。如果沒有完全功能的Th,，多巴胺水平就會異常低。
長期以來,，科學家們關注著基因突變對基因功能的影響,。近來，表觀遺傳學修飾的重要性日漸凸顯,，這種修飾通過添加化學基團來影響DNA功能,，不會改變DNA序列?；蛲蛔兪怯谰眯缘?，而表觀遺傳學修飾可以是短暫的。
Sawa指出,，有必要對家族中有精神疾病史的青少年采取更好的預防性看護,，避免他們受到過多社交壓力（例如受到忽視）。隨著人們對皮質(zhì)醇水平升高后級聯(lián)事件的了解,，將有望開發(fā)出靶向性更強的精神疾病治療藥物,，減少副作用。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/science.1226931
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PMID:
Adolescent Stress–Induced Epigenetic Control of Dopaminergic Neurons via Glucocorticoids
Minae Niwa1,2,3, Hanna Jaaro-Peled2, Stephanie Tankou2, Saurav Seshadri2, Takatoshi Hikida2,4,Yurie Matsumoto1,3, Nicola G. Cascella2, Shin-ichi Kano2, Norio Ozaki3, Toshitaka Nabeshima1,5,6,*, Akira Sawa2,*
Environmental stressors during childhood and adolescence influence postnatal brain maturation and human behavioral patterns in adulthood. Accordingly, excess stressors result in adult-onset neuropsychiatric disorders. We describe an underlying mechanism in which glucocorticoids link adolescent stressors to epigenetic controls in neurons. In a mouse model of this phenomenon, a mild isolation stress affects the mesocortical projection of dopaminergic neurons in which DNA hypermethylation of the tyrosine hydroxylase gene is elicited, but only when combined with a relevant genetic risk for neuropsychiatric disorders. These molecular changes are associated with several neurochemical and behavioral deficits that occur in this mouse model, all of which are blocked by a glucocorticoid receptor antagonist. The biology and phenotypes of the mouse models resemble those of psychotic depression, a common and debilitating psychiatric disease.
