中國科學院北京基因組研究所博士生胡政在翟巍巍博士和吳仲義教授共同指導下,，通過與美國德克薩斯大學符云新（Yun-Xin Fu）教授合作,，利用群體遺傳學理論建立了體細胞的溯祖模型（coalescent model）,，定量描述了干細胞的不同形式的分裂模式和細胞之間祖先關系樹之間的聯(lián)系,，研究首次發(fā)現(xiàn)小鼠腸道上皮成體干細胞維持組織平衡的分裂模式是一個隨著年齡階段逐步演化的特征,，這也是脊椎動物實體組織第一次觀察到上述現(xiàn)象,。該發(fā)現(xiàn)對于研究包括人在內的高等動物的組織平衡具有非常重要的意義,。該學術論文已于2月28日在線發(fā)表在PLoS Genetics上,。
成體干細胞作為一類具有特定分化潛能的細胞,，廣泛存在多細胞生物體的各種組織器官中，并具有維持組織平衡和再生的功能,。在穩(wěn)定的環(huán)境中,，成體干細胞維持組織平衡的方式有兩種：一種是不對稱的分裂方式，干細胞每次分裂時,，一個子細胞仍然維持干細胞狀態(tài),，而另一個子細胞進入分化狀態(tài)。這種維持平衡的方式被稱為細胞不對稱（cell asymmetry）模式,；另一種是對稱的分裂方式,，每次分裂時，干細胞兩個子代細胞的命運相同,，要不都是干細胞,，要不都是分化細胞。當分裂成兩個分化細胞的比例和分裂成兩個干細胞的比例相同時,，群體中干細胞數(shù)量仍是平衡的,。這樣的維持平衡的方式被稱為群體不對稱（population asymmetry）模式。
圖為腸道上皮解剖結構,，深綠色代表干細胞,，淺綠色代表轉化態(tài)放大細胞
以前的研究發(fā)現(xiàn)，從無脊椎動物（包括果蠅,，線蟲）到脊椎動物（包括小鼠和人類）,，不同的組織所采用的平衡模式既有保守的一方面，也有差異的另一側面,。前期研究發(fā)現(xiàn),，無脊椎動物大多采用細胞不對稱模式（例如果蠅生殖干細胞，神經干細胞）,，而脊椎動物組織更傾向采用群體不對稱模式（例如小鼠腸道表皮干細胞,，精原干細胞）。這些證據(jù)一般來自于干細胞譜系示蹤（lineage tracing）的實驗方法,。由于一般缺少穩(wěn)健的特定成體干細胞標記物,，而且需要構建定點轉基因重組體系和長時間示蹤,，所以該方法具有很大的局限性。
群體遺傳學作為進化生物學的一個核心分支,，為研究細胞群體演化提供了很多理論和方法學的積累,。在細胞群體中，干細胞不同的分裂模式會對細胞群體的更新方式產生重要的影響,，繼而會產生不同形式的細胞之間的祖先關系（genealogical relationship）,。這樣的祖先關系和人類種群的家譜關系很類似。
北京基因組所研究人員利用不同年齡小鼠的腸道上皮細胞的單細胞測序數(shù)據(jù),，通過溯祖模型進行了分析和推斷,。研究發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠（52天）的腸道干細胞大部分采用第一種細胞不對稱模式,，而成年小鼠（340天）的腸道干細胞則完全采用是第二種群體不對稱方式,。該研究第一次發(fā)現(xiàn)，成體干細胞維持組織平衡的分裂模式是一個隨著年齡階段逐步演化的特征(見圖）,，這也是脊椎動物實體組織第一次觀察到上述現(xiàn)象,，對研究脊椎動物組織更新具有非常重要的意義。該研究結合了單細胞測序,，發(fā)育生物學,，群體遺傳學在內的多門學科，是多學科交叉的一次創(chuàng)新的嘗試,。
此研究得到了自然科學基金重大研究計劃”微進化過程的多基因作用機制”培育項目,、科技部973計劃以及中科院青年創(chuàng)新促進會的的資助和支持。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1371/journal.pgen.1003326
PMC:
PMID:
Age-Dependent Transition from Cell-Level to Population-Level Control in Murine Intestinal Homeostasis Revealed by Coalescence Analysis
Zheng Hu,Yun-Xin Fu,Anthony J-Greenberg,Chung-I Wu,Weiwei Zhai.
In multi-cellular organisms, tissue homeostasis is maintained by an exquisite balance between stem cell proliferation and differentiation. This equilibrium can be achieved either at the single cell level (a.k.a. cell asymmetry), where stem cells follow strict asymmetric divisions, or the population level (a.k.a. population asymmetry), where gains and losses in individual stem cell lineages are randomly distributed, but the net effect is homeostasis. In the mature mouse intestinal crypt, previous evidence has revealed a pattern of population asymmetry through predominantly symmetric divisions of stem cells. In this work, using population genetic theory together with previously published crypt single-cell data obtained at different mouse life stages, we reveal a strikingly dynamic pattern of stem cell homeostatic control. We find that single-cell asymmetric divisions are gradually replaced by stochastic population-level asymmetry as the mouse matures to adulthood. This lifelong process has important developmental and evolutionary implications in understanding how adult tissues maintain their homeostasis integrating the trade-off between intrinsic and extrinsic regulations.
