近日,，中國科學(xué)院北京基因組研究所博士生胡政在翟巍巍博士和吳仲義教授共同指導(dǎo)下,，通過與美國德克薩斯大學(xué)符云新（Yun-XinFu）教授合作，利用群體遺傳學(xué)理論建立了體細(xì)胞的溯祖模型（coalescentmodel）,，定量描述了干細(xì)胞的不同形式的分裂模式和細(xì)胞之間祖先關(guān)系樹之間的聯(lián)系,，研究首次發(fā)現(xiàn)小鼠腸道上皮成體干細(xì)胞維持組織平衡的分裂模式是一個(gè) 隨著年齡階段逐步演化的特征，這也是脊椎動(dòng)物實(shí)體組織第一次觀察到上述現(xiàn)象,。該發(fā)現(xiàn)對于研究包括人在內(nèi)的高等動(dòng)物的組織平衡具有非常重要的意義,。該學(xué)術(shù)論 文已于2月28日在線發(fā)表在《PLoS遺傳學(xué)》（PLoS Genetics）上。
成體干細(xì)胞作為一類具有特定分化潛能的細(xì)胞,，廣泛存在多細(xì)胞生物體的各種組織器官中,，并具有維持組織平衡和再生的功能。在穩(wěn)定的環(huán)境中,，成體干細(xì)胞 維持組織平衡的方式有兩種：一種是不對稱的分裂方式，干細(xì)胞每次分裂時(shí),，一個(gè)子細(xì)胞仍然維持干細(xì)胞狀態(tài),，而另一個(gè)子細(xì)胞進(jìn)入分化狀態(tài)。這種維持平衡的方式 被稱為細(xì)胞不對稱（cellasymmetry）模式,；另一種是對稱的分裂方式,，每次分裂時(shí)，干細(xì)胞兩個(gè)子代細(xì)胞的命運(yùn)相同,，要不都是干細(xì)胞,，要不都是分化細(xì)胞。當(dāng)分裂成兩個(gè)分化細(xì) 胞的比例和分裂成兩個(gè)干細(xì)胞的比例相同時(shí),，群體中干細(xì)胞數(shù)量仍是平衡的,。這樣的維持平衡的方式被稱為群體不對稱（populationasymmetry）模式。
以前的研究發(fā)現(xiàn),，從無脊椎動(dòng)物（包括果蠅,，線蟲）到脊椎動(dòng)物（包括小鼠和人類）,，不同的組織所采用的平衡模式既有保守的一方面，也有差異的另一側(cè) 面,。前期研究發(fā)現(xiàn),，無脊椎動(dòng)物大多采用細(xì)胞不對稱模式（例如果蠅生殖干細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞）,，而脊椎動(dòng)物組織更傾向采用群體不對稱模式（例如小鼠腸道表皮干 細(xì)胞,，精原干細(xì)胞）。這些證據(jù)一般來自于干細(xì)胞譜系示蹤（lineagetracing）的實(shí)驗(yàn)方法,。由于一般缺少穩(wěn)健的特定成體干細(xì)胞標(biāo)記物,，而且需要構(gòu)建定點(diǎn)轉(zhuǎn)基因重組體系和長時(shí)間示蹤，所以該方法具有很大的局限性,。
群體遺傳學(xué)作為進(jìn)化生物學(xué)的一個(gè)核心分支,，為研究細(xì)胞群體演化提供了很多理論和方法學(xué)的積累。在細(xì)胞群體中,，干細(xì)胞不同的分裂模式會(huì)對細(xì)胞群體的更 新方式產(chǎn)生重要的影響,，繼而會(huì)產(chǎn)生不同形式的細(xì)胞之間的祖先關(guān)系（genealogicalrelationship）。這樣的祖先關(guān)系和人類種群的家譜關(guān)系很類似,。
北京基因組所研究人員利用不同年齡小鼠的腸道上皮細(xì)胞的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，通過溯祖模型進(jìn)行了分析和推斷,。研究發(fā)現(xiàn),，年輕小鼠（52天）的腸道干細(xì)胞 大部分采用第一種細(xì)胞不對稱模式,，而成年小鼠（340天）的腸道干細(xì)胞則完全采用是第二種群體不對稱方式,。該研究第一次發(fā)現(xiàn),，成體干細(xì)胞維持組織平衡的分 裂模式是一個(gè)隨著年齡階段逐步演化的特征(見圖）,，這也是脊椎動(dòng)物實(shí)體組織第一次觀察到上述現(xiàn)象，對研究脊椎動(dòng)物組織更新具有非常重要的意義,。該研究結(jié)合 了單細(xì)胞測序,，發(fā)育生物學(xué),，群體遺傳學(xué)在內(nèi)的多門學(xué)科,，是多學(xué)科交叉的一次創(chuàng)新的嘗試。
此研究得到了自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃”微進(jìn)化過程的多基因作用機(jī)制”培育項(xiàng)目,、科技部973計(jì)劃以及中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的的資助和支持,。（生物谷Bioon.com）
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PMID:
Age-Dependent Transition from Cell-Level to Population-Level Control in Murine Intestinal Homeostasis Revealed by Coalescence Analysis
Zheng Hu, Yun-Xin Fu, Anthony J. Greenberg, Chung-I Wu, Weiwei Zhai
In multi-cellular organisms, tissue homeostasis is maintained by an exquisite balance between stem cell proliferation and differentiation. This equilibrium can be achieved either at the single cell level (a.k.a. cell asymmetry), where stem cells follow strict asymmetric divisions, or the population level (a.k.a. population asymmetry), where gains and losses in individual stem cell lineages are randomly distributed, but the net effect is homeostasis. In the mature mouse intestinal crypt, previous evidence has revealed a pattern of population asymmetry through predominantly symmetric divisions of stem cells. In this work, using population genetic theory together with previously published crypt single-cell data obtained at different mouse life stages, we reveal a strikingly dynamic pattern of stem cell homeostatic control. We find that single-cell asymmetric divisions are gradually replaced by stochastic population-level asymmetry as the mouse matures to adulthood. This lifelong process has important developmental and evolutionary implications in understanding how adult tissues maintain their homeostasis integrating the trade-off between intrinsic and extrinsic regulations.
