Scripps 研究所（The Scripps Research Institute ,，TSRI)和諾華研究基金會基因組學研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個控制胚胎干細胞命運的化學小分子,。“我們找到了能指引胚胎干細胞分化為神經(jīng)元的分子,。”研究的領導人Sheng Ding說,。 Ding剛剛在TSRI獲得博士學位,，現(xiàn)為該所化學系的助理教授,。這項研究發(fā)表在最新一期的美國《國家科學院院刊》（PNAS）上,。
“這是我們了解干細胞的增殖和命運如何被調(diào)控的研究中的重要一步,。”TERI的化學教授、該所附屬的Skaggs 化學生物學研究所主任Peter Schultz博士說,。
干細胞療法的光明前景
干細胞因其分化為各種細胞類型的能力具有巨大的醫(yī)療應用潛力,，醫(yī)生可以利用干細胞使病人已永久性喪失的細胞得以再生。
例如,，帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病中大腦的損傷就可能通過誘導神經(jīng)元再生來改善,。另一個范例是1型糖尿病，這是一種自體免疫疾病,，胰島細胞被機體自身的免疫系統(tǒng)破壞,，無法產(chǎn)生功能胰島素。由于干細胞具有分化為各種細胞類型的潛力,，因而干細胞療法極有可能治愈這種慢性病,。
但盡管前景光明，干細胞療法還面臨著諸多障礙,?？茖W家還需要了解控制干細胞分化命運的信號傳導機制，并找到操縱這些控制機制的方法。
“對于干細胞如何被誘導分化為特定組織類型,，我們還有許多問題需要弄清楚,。”Ding說。
為了解決這個問題,，Schultz 和 Ding試圖找到允許精確控制小鼠多能胚胎干細胞分化命運的化學小分子,。小鼠多能干細胞同人類胚胎干細胞一樣，能夠分化為各種細胞類型,。
科學家篩選了在諾華研究基金會合成的組合小分子文庫中的約50,000個化學小分子,。就像一個普通的圖書館里收藏有各種不同的圖書一樣，這個組合文庫中也包含了各種不同的有機小分子化合物,。
通過這次篩選分類,，Schultz和 Ding 發(fā)明了一種新方法來識別具有控制干細胞分化為神經(jīng)元的能力的分子。他們將一個編碼熒光素酶的報告基因?qū)肱咛バ园╡mbryonal carcinoma)細胞中,，使該基因插入到一個只在神經(jīng)元中表達的基因的啟動子序列下游,。然后研究人員將這些胚胎性癌細胞放置到培養(yǎng)板獨立的小孔內(nèi)，每個孔內(nèi)添加文庫中不同的小分子,。如果任何小孔中有經(jīng)過改造的胚胎性癌細胞被誘導為神經(jīng)元,，這些神經(jīng)元就會表達熒光素酶，發(fā)出熒光,。胚胎性癌起源于具有多分化潛能的原始生殖細胞,，為高度惡性腫瘤，發(fā)病高峰在30～40歲,，嬰兒及兒童也可發(fā)生,。
一旦發(fā)現(xiàn)一些細胞經(jīng)某種小分子處理后分化為神經(jīng)元，科學家就用精確度更高的測定方法來進一步證實,，包括用特殊標記對細胞染色,，顯微鏡下檢查個體細胞形狀等。神經(jīng)元具有獨特的圓形胞體和不對稱的分裂過程,。
最后,，Schultz 和 Ding篩選出一些能誘導神經(jīng)元分化的分子，而他們選取其中一個叫做TWS119,的小分子進行深入研究,。
當他們檢查TWS119誘導神經(jīng)元分化的詳細過程時,，發(fā)現(xiàn)該分子與一種細胞激酶－－糖原合成激酶-3beta (GSK-3beta)結(jié)合。GSK-3beta是一種多功能信號傳導酶,，與一些生理信號傳導過程有關(guān),，并通過附加一個磷酸基到酶上，調(diào)節(jié)其它酶的活性,。
操縱GSK-3beta會誘導干細胞分化為神經(jīng)元,，－－這一事實揭示了干細胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化過程中復雜的信號傳導級聯(lián)反應中的一些基本信息。TWS119調(diào)節(jié)GSK-3beta活動這一事實又說明，TWS119可能為了解控制干細胞命運的機制提供新線索,，最終用于體內(nèi)干細胞療法,。
Schultz 和 Ding正著手研究探明這種結(jié)合如何引導干細胞分化為神經(jīng)元的確切機制。
