Scripps 研究所（The Scripps Research Institute ,，TSRI)和諾華研究基金會基因組學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個控制胚胎干細(xì)胞命運(yùn)的化學(xué)小分子,。“我們找到了能指引胚胎干細(xì)胞分化為神經(jīng)元的分子,。”研究的領(lǐng)導(dǎo)人Sheng Ding說,。 Ding剛剛在TSRI獲得博士學(xué)位,，現(xiàn)為該所化學(xué)系的助理教授,。這項(xiàng)研究發(fā)表在最新一期的美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上,。
“這是我們了解干細(xì)胞的增殖和命運(yùn)如何被調(diào)控的研究中的重要一步,。”TERI的化學(xué)教授,、該所附屬的Skaggs 化學(xué)生物學(xué)研究所主任Peter Schultz博士說。
干細(xì)胞療法的光明前景
干細(xì)胞因其分化為各種細(xì)胞類型的能力具有巨大的醫(yī)療應(yīng)用潛力,，醫(yī)生可以利用干細(xì)胞使病人已永久性喪失的細(xì)胞得以再生,。
例如，帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病中大腦的損傷就可能通過誘導(dǎo)神經(jīng)元再生來改善,。另一個范例是1型糖尿病,，這是一種自體免疫疾病，胰島細(xì)胞被機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)破壞,，無法產(chǎn)生功能胰島素,。由于干細(xì)胞具有分化為各種細(xì)胞類型的潛力，因而干細(xì)胞療法極有可能治愈這種慢性病,。
但盡管前景光明,，干細(xì)胞療法還面臨著諸多障礙?？茖W(xué)家還需要了解控制干細(xì)胞分化命運(yùn)的信號傳導(dǎo)機(jī)制,，并找到操縱這些控制機(jī)制的方法。
“對于干細(xì)胞如何被誘導(dǎo)分化為特定組織類型,，我們還有許多問題需要弄清楚,。”Ding說。
為了解決這個問題,，Schultz 和 Ding試圖找到允許精確控制小鼠多能胚胎干細(xì)胞分化命運(yùn)的化學(xué)小分子,。小鼠多能干細(xì)胞同人類胚胎干細(xì)胞一樣，能夠分化為各種細(xì)胞類型,。
科學(xué)家篩選了在諾華研究基金會合成的組合小分子文庫中的約50,000個化學(xué)小分子,。就像一個普通的圖書館里收藏有各種不同的圖書一樣，這個組合文庫中也包含了各種不同的有機(jī)小分子化合物,。
通過這次篩選分類,，Schultz和 Ding 發(fā)明了一種新方法來識別具有控制干細(xì)胞分化為神經(jīng)元的能力的分子,。他們將一個編碼熒光素酶的報告基因?qū)肱咛バ园╡mbryonal carcinoma)細(xì)胞中，使該基因插入到一個只在神經(jīng)元中表達(dá)的基因的啟動子序列下游,。然后研究人員將這些胚胎性癌細(xì)胞放置到培養(yǎng)板獨(dú)立的小孔內(nèi),，每個孔內(nèi)添加文庫中不同的小分子。如果任何小孔中有經(jīng)過改造的胚胎性癌細(xì)胞被誘導(dǎo)為神經(jīng)元,，這些神經(jīng)元就會表達(dá)熒光素酶,，發(fā)出熒光。胚胎性癌起源于具有多分化潛能的原始生殖細(xì)胞,，為高度惡性腫瘤,，發(fā)病高峰在30～40歲，嬰兒及兒童也可發(fā)生,。
一旦發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞經(jīng)某種小分子處理后分化為神經(jīng)元,，科學(xué)家就用精確度更高的測定方法來進(jìn)一步證實(shí)，包括用特殊標(biāo)記對細(xì)胞染色,，顯微鏡下檢查個體細(xì)胞形狀等,。神經(jīng)元具有獨(dú)特的圓形胞體和不對稱的分裂過程。
最后,，Schultz 和 Ding篩選出一些能誘導(dǎo)神經(jīng)元分化的分子,，而他們選取其中一個叫做TWS119,的小分子進(jìn)行深入研究。
當(dāng)他們檢查TWS119誘導(dǎo)神經(jīng)元分化的詳細(xì)過程時,，發(fā)現(xiàn)該分子與一種細(xì)胞激酶－－糖原合成激酶-3beta (GSK-3beta)結(jié)合,。GSK-3beta是一種多功能信號傳導(dǎo)酶，與一些生理信號傳導(dǎo)過程有關(guān),，并通過附加一個磷酸基到酶上,，調(diào)節(jié)其它酶的活性。
操縱GSK-3beta會誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元,，－－這一事實(shí)揭示了干細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化過程中復(fù)雜的信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)中的一些基本信息,。TWS119調(diào)節(jié)GSK-3beta活動這一事實(shí)又說明，TWS119可能為了解控制干細(xì)胞命運(yùn)的機(jī)制提供新線索,，最終用于體內(nèi)干細(xì)胞療法,。
Schultz 和 Ding正著手研究探明這種結(jié)合如何引導(dǎo)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元的確切機(jī)制。
