中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所科學(xué)家在老年癡呆形成相關(guān)的淀粉樣多肽構(gòu)象變化機(jī)理研究方面取得重要進(jìn)展，4月12日,，其研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《美國(guó)科學(xué)院院刊（PNAS）》上,。

    淀粉樣多肽（-amyloid peptide,，A）是老年癡呆病理特征中淀粉斑的主要成分，由分泌酶和分泌酶水解淀粉樣前體蛋白得到,，一般包含3943個(gè)氨基酸,。在正常生理?xiàng)l件下，人體內(nèi)存在納摩爾級(jí)濃度的A,，但是在一些特定條件下,，由于淀粉樣前體蛋白和早老素基因等發(fā)生錯(cuò)義突變,，導(dǎo)致A大量產(chǎn)生并聚集，繼而引發(fā)老年癡呆的一系列病變反應(yīng),。實(shí)驗(yàn)研究表明,，A在聚集狀態(tài)下以-折疊(-sheet)為主，而非聚集時(shí)則根據(jù)不同的環(huán)境采用不同構(gòu)象,，如在生物膜和有機(jī)溶劑中以-螺旋(-helix)為主,，在水溶液中則以卷曲為主。但由于A非常容易聚集和構(gòu)象轉(zhuǎn)變所需時(shí)間非?？?，因此，A從-螺旋到-折疊或者從卷曲到-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程,，到目前為止仍然無法用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定,，而理論計(jì)算模擬可以彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)研究的不足。

    中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心研究員蔣華良和沈建華,，帶領(lǐng)研究生許葉春等對(duì)A進(jìn)行大規(guī)模的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究,，對(duì)A的構(gòu)象變化與其聚集機(jī)理進(jìn)行深入系統(tǒng)的闡述。通過對(duì)A在水溶液和磷脂雙層中的多次長(zhǎng)時(shí)間分子動(dòng)力學(xué)模擬（模擬時(shí)間接近1s）,，第一次在原子水平上捕捉到A在水溶液中從-螺旋到-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變,；通過殘基突變找到導(dǎo)致這種構(gòu)象轉(zhuǎn)變的原因，是疏水C端四個(gè)甘氨酸的有序排列,，從而提出了A的構(gòu)象變化具有序列依賴性,。他們還模擬了A在磷脂層中的構(gòu)象變化分子動(dòng)力學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)A從其前體蛋白水解后趨向生物膜表面運(yùn)動(dòng),，而且與水溶液中的構(gòu)象變化不同,，在磷脂雙層中A沒有形成-折疊結(jié)構(gòu)。A在不同環(huán)境中的不同構(gòu)象變化以及導(dǎo)致其向-折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素分析,。這些研究結(jié)果為闡述A在老年癡呆致病過程中的作用機(jī)理,，以及阻止A聚集的藥物設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。

    目前,，中科院上海藥物所的科研人員正根據(jù)A理論模擬結(jié)果,，進(jìn)行抗老年性癡呆新藥設(shè)計(jì)。