流行病學(xué)資料顯示,,抑郁癥具有發(fā)病率高、患病率高,、復(fù)發(fā)率高,、自殺率高,而知曉率低,、治療率低等特點(diǎn),,給社會造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因而受到全球各國的關(guān)注,。然而,,該癥的病因及發(fā)病機(jī)制至今未明。學(xué)術(shù)界的觀點(diǎn)認(rèn)為,,抑郁癥是在生物,、心理及社會等多種因素相互作用下發(fā)病的,其中生物學(xué)因素更應(yīng)受到重視,。
近年來,,隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)生物化學(xué)、分子生物學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)等研究方法的快速發(fā)展與應(yīng)用,,以及不同藥理機(jī)制的抗抑郁新藥的不斷問世,,科學(xué)家們從不同的層面和角度探索了該病的生物學(xué)特征,提出了一些基于抑郁癥的臨床現(xiàn)象學(xué)及治療學(xué)的病因?qū)W假說,,與這些假說有關(guān)的各種神經(jīng)遞質(zhì)或(和)受體,,以及與它們合成或代謝有關(guān)的酶等可作為分子生物學(xué)研究的候選基因,且目前在這些方面已經(jīng)取得了諸多進(jìn)展,。
■TPH基因與抑郁發(fā)病有關(guān)
色氨酸羥化酶(TPH)是5-羥色胺(5-HT)合成反應(yīng)的限速酶,,通過影響5-HT系統(tǒng)代謝來調(diào)控5-HT系統(tǒng)的功能,其基因定位于第11號染色體短臂14-15.3區(qū)(11p14-15.3),。
研究人員對TPH基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行了研究,,結(jié)果發(fā)現(xiàn),焦慮與抑郁共病的產(chǎn)后女性患者與正常對照組比較,,T27224C多態(tài)性基因頻率明顯不同,,因此推測TPH基因與抑郁的發(fā)病有關(guān)。另有研究人員通過TPH基因與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因的相互關(guān)系研究,,提示精神分裂癥患者的TPH×5-HTTLPR基因型與正常對照組顯著不同,,AA×Ⅱ型和AC×ss型明顯增高;而抑郁癥患者與正常對照組之間比較卻無差別,。
■MAO基因與男性重癥抑郁相關(guān)
單胺氧化酶(MAO)是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的滅活酶,,因此被認(rèn)為可能與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。
研究人員研究了MAO-A基因多態(tài)性與男性重癥抑郁及睡眠障礙的關(guān)系,,對191例男性重癥抑郁患者及223例正常對照人群進(jìn)行ECORV及uVNTR的多態(tài)性研究,。結(jié)果顯示,ECORV多態(tài)性只與男性患者相關(guān),,單倍體分析也提示男性患者比對照組ECORV×uVNTR型出現(xiàn)的頻率更高,;在Hamilton抑郁量表(HAMD)癥狀譜的失眠評分中,攜帶有ECORV多態(tài)性等位基因2的男性患者明顯增多,,由此認(rèn)為ECORV及uVNTR多態(tài)性與重癥抑郁發(fā)生有關(guān),。
近來研究發(fā)現(xiàn),在MAO-A基因啟動子(uMAOA)上存在一個30bp的重復(fù)序列,,并證明其具有多態(tài)性并影響轉(zhuǎn)錄活性,。有人研究了該啟動子與抑郁癥的關(guān)系,卻發(fā)現(xiàn)uMAOA位點(diǎn)與抑郁癥發(fā)病并不存在關(guān)聯(lián),,但在那些發(fā)病具有季節(jié)性特征的女性患者中,,則顯示uMAOA等位基因的活性明顯增加,而且在女性雙相障礙的患者中,,其長等位基因與長住院時間有關(guān),。
兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)是兒茶酚胺的主要降解酶,而兒茶酚胺被認(rèn)為在心境障礙的發(fā)病機(jī)制中有著重要作用。
在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)COMT基因功能多態(tài)性與早發(fā)抑郁是否存在相關(guān)性的多中心研究,,共入組了重癥抑郁患者378名(120名為早發(fā)患者),,雙相障礙病人506名(222名為早發(fā)患者)及正常人628名。結(jié)果發(fā)現(xiàn),,COMTVal等位基因,,特別是Val×Val基因型的高活性與早發(fā)重癥抑郁有關(guān)。因此認(rèn)為,,COMTVal×Val是早發(fā)抑郁癥的易患基因,,或者其與附近不同致病基因多態(tài)性的連鎖不平衡有關(guān),。研究人員還對COMT基因多態(tài)性與抗抑郁反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行了研究,,發(fā)現(xiàn)攜帶COMTVal/Val和Val/Met基因型的患者比Met/Met患者對米氮平(Mirtazapine)有著更好的反應(yīng),其17項(xiàng)HAMD的減分率在治療后兩周,、6周更明顯,,但彼此之間對于帕羅西汀(Paroxetine)的反應(yīng)則無差異,。該研究提示,,通過測定抑郁癥患者COMT基因型可能預(yù)測其對米氮平的療效。
■5-HT受體基因受到最多關(guān)注
大量實(shí)驗(yàn)室及臨床藥理學(xué)研究表明,,5-HT能系統(tǒng)功能低下與抑郁癥關(guān)系密切,,于是5-HT受體基因成為眾多學(xué)者選取的抑郁癥候選基因,并進(jìn)行了大量的相關(guān)研究,。其中,,針對5-HT1A、5-HT1B及5-HT2A受體基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)研究較多,。5-HT1A受體調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)元的電活動發(fā)放,,因而被認(rèn)為與心境障礙有關(guān)。該受體基因位于第5號染色體q11.2-q13區(qū)域,,盡管有關(guān)其基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果多為陰性,,但近期有學(xué)者針對其啟動子C(-1019)G多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系所進(jìn)行的一些研究則讓人看到了微露的曙光。國外研究發(fā)現(xiàn),,5-HT1A基因啟動子C(-1019)G多態(tài)性與氟伏沙明(Fluvoxamine)的抗抑郁反應(yīng)和療效有關(guān),,5-HT1AC×C基因型有更好的療效,并且此效應(yīng)獨(dú)立于5-HTTLPR多態(tài)性的影響之外,。我國臺灣學(xué)者也發(fā)現(xiàn),,中國人種5-HT1A基因啟動子C(-1019)G多態(tài)性與抑郁癥患者聽覺誘發(fā)電位(AEP)有關(guān),C×C基因型比C×G和G×G基因型的患者P2潛伏期明顯縮短,,且此現(xiàn)象僅見于男性患者,。AEP的P2成分被認(rèn)為主要與5-HT能系統(tǒng)有關(guān),因此推測5-HT1A基因啟動子C(-1019)G多態(tài)性應(yīng)與抑郁癥的5-HT能系統(tǒng)有關(guān)。
5-HT1B受體則是通過局部抑制而調(diào)控5-HT釋放的自身受體,,被認(rèn)為在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起作用,,也與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的抗抑郁效應(yīng)有關(guān)。對5-HT1B受體A-161T基因多態(tài)性與抑郁癥及SSRIs中氟西?。‵luoxetine)抗抑郁效應(yīng)之間的關(guān)系研究顯示,,并未發(fā)現(xiàn)其之間存在關(guān)聯(lián),也未發(fā)現(xiàn)與氟西?。‵luoxetine)的抗抑郁效應(yīng)有關(guān),。
5-HT2A受體基因定位于第13號染色體長臂區(qū)域(13q14-21),5-HT2A受體結(jié)合的改變被認(rèn)為與自殺行為,、心境障礙有關(guān),。國外研究人員在高加索人群中,對5-HT2A受體T102C的基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行了研究,,但并沒有發(fā)現(xiàn)相互有關(guān)聯(lián),。
抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制可能還涉及神經(jīng)生化、神經(jīng)電生理學(xué),、免疫學(xué),、內(nèi)分泌學(xué)等一系列的改變,然而目前研究結(jié)果有特異性的不多,,有些甚至相互矛盾,,因此尋找真正意義上的抑郁癥生物學(xué)標(biāo)志還任重而道遠(yuǎn)。