近日，美國馬薩諸塞州波士頓兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)新的蛋白質(zhì)分子癌調(diào)蛋白對視神經(jīng)損傷的修復比以往的任何分子都有效,。向視神經(jīng)受損的老鼠注射這種蛋白,，結(jié)果顯示修復的速度是對照老鼠的5倍。這可能在將來的某一天有助于復原人類的脊髓損傷,。不過,，目前還沒有進行相關(guān)的驗證試驗，因此無法確定脊柱細胞對該蛋白質(zhì)分子將會產(chǎn)生怎樣的反應,。
早在幾年前,，研究人員曾經(jīng)證明眼損傷引起的炎癥應答與神經(jīng)再生之間的作用情況。他們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)受損后,，為了防止產(chǎn)生錯誤的重連,，身體自身會自動阻斷神經(jīng)再生,，但眼睛似乎是一個例外。因此,，對該新蛋白質(zhì)分子的分離將促進修復,。
研究人員使用生物化學的方法分離了一種能驅(qū)動炎癥應答的免疫細胞——巨噬細胞的蛋白質(zhì)，然后分別對每個從神經(jīng)細胞分離出的蛋白質(zhì)進行檢測,。發(fā)現(xiàn)取自老鼠視網(wǎng)膜的細胞和眼睛背部的部分結(jié)構(gòu)能翻譯新的神經(jīng)信號,。
并且，在所有的分離蛋白質(zhì)中,，癌調(diào)蛋白比其它蛋白質(zhì)更能使神經(jīng)細胞生長迅速,。
科學家發(fā)現(xiàn)癌調(diào)蛋白已經(jīng)有40多年的歷史了，但卻一直不清楚它的功能,。除了在眼睛中,，之前主要在腫瘤細胞和胎盤中發(fā)現(xiàn)，至于它們之間的聯(lián)系如何,，目前還不清楚,。
然而，研究人員還沒有從人類中分離出癌調(diào)蛋白,。不過他們認為,，人類產(chǎn)生這種蛋白的原因是與老鼠具有同樣的基因。
研究人員將癌調(diào)蛋白與一種甘露糖混和在一起,，以及一種復合物福斯高林,，這些復合物有助于細胞外表的受體變得對蛋白質(zhì)信使更敏感。癌調(diào)蛋白加這兩種復合物能引起45％視網(wǎng)膜神經(jīng)外延(軸突)的生長,。而在同等條件下,，睫狀節(jié)神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子或CNTF會引起50％以上的生長。
研究人員將癌調(diào)蛋白注射到視神經(jīng)受損老鼠的眼中,，這些蛋白能從視網(wǎng)膜發(fā)送信號到大腦中,，這些視神經(jīng)軸突的再生速度是對照老鼠的5倍。
研究結(jié)果為人類視神經(jīng)損傷治療帶來新的希望,。
原文出處：
Oncomodulin is a macrophage-derived signal for axon regeneration in retinal ganglion cells
Yuqin Yin, Michael T Henzl, Barbara Lorber, Toru Nakazawa, Tommy T Thomas, Fan Jiang, Robert Langer & Larry I Benowitz
Published online: 14 May 2006 | doi:10.1038/nn1701
Abstract | Full text | PDF (534K) | Supplementary Information
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眼的神經(jīng)再生
視覺器官特別是視網(wǎng)膜、視路以及分布于視器各組織中的支配神經(jīng)是人類神經(jīng)系統(tǒng)的一個重要組成部分,。從眼的神經(jīng)解剖角度看,眼部神經(jīng)竟有12對顱神經(jīng)中的6對,。此外,眼組織中還有植物神經(jīng)(交感神經(jīng)、副交感神經(jīng))纖維分布,。可見視覺器官中的神經(jīng)種類多,、數(shù)量大,神經(jīng)支配極為復雜,且與中樞神經(jīng)有著密切的聯(lián)系,。
?。?）視神經(jīng)能否再生:所謂視神經(jīng)再生,實質(zhì)上是指視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(ＲＧＣ)軸突的再生。視神經(jīng)是具有外周特征的中樞神經(jīng),其再生顯然是相當困難的,。以往人們普遍認為周圍神經(jīng)是能夠再生的,而視神經(jīng)象中樞神經(jīng)中的某些神經(jīng)纖維一樣,損傷后是無再生能力的,。但自80年代中期以后隨著中樞神經(jīng)再生研究的突破,這一觀念已發(fā)生了根本的改變,現(xiàn)認為包括人類在內(nèi)的哺乳動物視神經(jīng)在適當?shù)奈h(huán)境下是能夠再生的。
?。?）視神經(jīng)損傷后神經(jīng)節(jié)細胞的改變:神經(jīng)再生中所需要的結(jié)構(gòu)和功能物質(zhì),均由節(jié)細胞胞體合成,通過軸漿運輸供給近端再生的軸突,。可見,視神經(jīng)再生的前提是節(jié)細胞胞體應正常,。經(jīng)典病理學認為視神經(jīng)損傷后,節(jié)細胞數(shù)量減少,節(jié)細胞呈退行(潰變,、變性、壞死)改變,。有人觀察到視神經(jīng)眶內(nèi)段損傷后第4周時有近90%的視神經(jīng)節(jié)細胞死亡,。不過,我們及國外最近的研究表明兔視神經(jīng)挫傷后節(jié)細胞主要改變是發(fā)生凋亡?？傊?視神經(jīng)損傷后,ＲＧＣ可出現(xiàn)早期反應基因(ＩＥＧ)表達(如ｃ-ｊｕｎ),、生長相關(guān)蛋白(ＧＡＰ)表達(如ＧＡＰ43)增加以及凋亡、變性,、壞死等代謝和形態(tài)改變,。這樣,視神經(jīng)損傷后延遲ＲＧＣ死亡,阻止軸突變性,增強ＲＧＣ成活是視神經(jīng)再生最重要的基礎(chǔ)。
(3)視神經(jīng)再生的形態(tài):視神經(jīng)損傷之后,早年發(fā)現(xiàn)雖然視網(wǎng)膜節(jié)細胞的軸突可發(fā)出再生支芽,但不久就萎縮了,。最近十幾年,Ａｇｕａｙｏ實驗室特別選擇視覺系統(tǒng)作為研究神經(jīng)再生的簡單而有效的模型并證實長入移植的外周神經(jīng)內(nèi)的再生軸突確實是由受損傷的視網(wǎng)膜節(jié)細胞發(fā)出的,。電生理檢查還證實了這些再生的軸突對視網(wǎng)膜光刺激有正常的反應,再生的軸突可以跨過比正常視神經(jīng)長兩倍的距離后進入靶組織上丘內(nèi)500μｍ。有一些節(jié)細胞的軸突還可以獲得中樞性髓鞘,最后形成終末分枝,。電鏡下這些分枝與上丘細胞形成突觸樣結(jié)構(gòu),。實驗還表明,神經(jīng)節(jié)細胞的再生軸突平均以2ｍｍ/天的速度生長,生長的長度可以超過正常的一倍。另據(jù)報道,當上丘臂或視前區(qū)損傷之后,視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞有自發(fā)性的再生,。
(4)影響再生的因素:視神經(jīng)再生的前提是要有存活的ＲＧＣ,故視神經(jīng)損傷后首先要采取促進ＲＧＣ存活的措施,這些措施包括給予神經(jīng)營養(yǎng)因子(ＮＴＦ),、外周神經(jīng)移植、靶組織共培養(yǎng),、移植雪旺細胞等髓鞘細胞,、應用膠質(zhì)細胞抑制劑、上調(diào)ＲＧＣｂｃｌ-2表達等,。成年哺乳動物的視神經(jīng)的再生在很大程度上受其周圍環(huán)境及靶組織的影響,。冷血脊椎動物的視神經(jīng)比溫血脊椎動物的視神經(jīng)再生容易且能恢復視力。年輕個體再生的潛力較強,。顯然,視神經(jīng)損傷后,若神經(jīng)節(jié)細胞退變慢,、存活時間長,再生的潛力也大。但ＲＧＣ存活不等于能再生,還應繼續(xù)給予促ＲＧＣ再生的因素,。目前已知影響視神經(jīng)再生的因素有以下幾種,。①促進因素:Ａ．外周神經(jīng)移植:成體金黃地鼠的視網(wǎng)膜上移植一段自體坐骨神經(jīng),1～4個月后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞纖維長入移植的坐骨神經(jīng)中長達2ｃｍ,。切斷成年雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠一側(cè)視神經(jīng)后,將自體坐骨神經(jīng)段、視神經(jīng)段或擠壓后的坐骨神經(jīng)段植入玻璃體內(nèi),結(jié)果植入坐骨神經(jīng)段各組視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞大多數(shù)存活,。Ｂ．雪旺細胞:若將活雪旺細胞注入眼內(nèi)(可產(chǎn)生ＮＧＦ且能激發(fā)體內(nèi)的免疫反應)對神經(jīng)節(jié)細胞軸突再生的效應遠比注入ＮＧＦ的效果為好,。雪旺細胞對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的再生具有促進和誘導作用。此外,基板蛋白亦可能促進再生,。ＡｐｏＤ可以分解髓磷脂,、神經(jīng)內(nèi)脂運輸和/或脂的重新利用以及神經(jīng)內(nèi)脂蛋白的形成,象“清道夫”一樣清除退變的殘渣,也有利于神經(jīng)再生。Ｃ．神經(jīng)營養(yǎng)因子:如ＮＧＦ,ＢＤＮＦ,ＣＮＴＦ,ＲＧＮＴＦ以及ＦＧＦ等均有促進視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突再生的作用,。向成年大鼠玻璃體內(nèi)注射各種神經(jīng)營養(yǎng)因子,可以促進切斷軸突的神經(jīng)節(jié)細胞的存活和再生,。“生長相關(guān)觸發(fā)因子”可促進視網(wǎng)膜內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。我們于實驗挫傷兔視神經(jīng)后,立即向玻璃體內(nèi)注射ＮＧＦ,通過光鏡,、電鏡,、神經(jīng)纖維計數(shù)檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維能再生并通過挫傷處達遠端視神經(jīng)。Ｄ．胚胎組織移植:包括胚胎干細胞,、胚胎視網(wǎng)膜移植等,。Ｅ．其他因素:促進視神經(jīng)生的因素還有:基因治療(上調(diào)生長相關(guān)基因,ＴＲＫ-1)、應用抗ＲＧＣ凋亡藥物(ＡＴＡ),、人工神經(jīng)移植,、中和髓鞘相關(guān)抑制因子(如應用抗ＮＩ-35、ＮＩ-250單克隆抗體),、抑制膠質(zhì)細胞(Ｘ線),、移植活化的巨噬細胞等。②抑制因素:缺乏雪旺細胞是視神經(jīng)難以再生原因之一,。成熟膠質(zhì)細胞對視神經(jīng)再生也有抑制作用,。小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞抑制因子則可明顯地抑制切斷軸突的視網(wǎng)膜節(jié)細胞的退變而有利于再生。損傷區(qū)纖維瘢痕形成則是神經(jīng)纖維延伸的障礙,。綜合利用影響視神經(jīng)再生的各種因素,改善視神經(jīng)再生的微環(huán)境,十分有助于視神經(jīng)的再生,。
(5)再生視神經(jīng)的功能重建:冷血脊椎動物的視神經(jīng)受損傷之后是能夠再生的,甚至能夠恢復視功能。成體哺乳動物實驗性視神經(jīng)損傷后視神經(jīng)能夠再生,但再生的視神經(jīng)纖維與其靶組織之間能否建立有效的沖動傳遞則是視神經(jīng)與靶區(qū)傳導功能恢復的關(guān)鍵之一,。由于視交叉,、視束以及靶區(qū)的投射有嚴密的立體構(gòu)筑,再生視神經(jīng)纖維必須在立體上正確到達靶組織,這是很不容易的。從金魚視束內(nèi)再生神經(jīng)纖維的重新配布來看,基本上占據(jù)的是損傷前所占的位置,但在蛙的視束內(nèi),再生的視神經(jīng)纖維是散亂的,只有1/5進入正常位置,但隨時間的延長而趨向適宜的部位,很顯然,光傳導通路中再生神經(jīng)纖維立體構(gòu)筑的重建是個相當復雜而難以解決的問題,。Ｓｐｅｒｒｙ通過對視網(wǎng)膜頂蓋系統(tǒng)的實驗研究提出了著名的視網(wǎng)膜頂蓋系統(tǒng)學說證實視網(wǎng)膜軸突在腦內(nèi)能確實地分布至正確的靶細胞,甚至出現(xiàn)在抉擇或強迫其取新路徑時,。Ｓｐｅｒｒｙ認為視網(wǎng)膜和頂蓋神經(jīng)元表面有互補分子梯度,能特異性地確定它們每一個在對應視野的二維排列中的位置。
