一,、慢波睡眠（SWS）的藥理學(xué)研究
1.增加慢波睡眠藥物開(kāi)發(fā)構(gòu)想 睡眠是一種最基本的生理行為,，也是保障身心健康的最重要條件，睡眠障礙是常見(jiàn)的疾病和多種疾病伴隨癥狀,。睡眠有三種主要組成：淺睡眠,、深睡眠又叫慢性睡眠（Slow wave sleep, SWS）和快眼動(dòng)睡眠（Rapid eye movement sleep, REM sleep）。研究有關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)下述重要現(xiàn)象：REM睡眠在腦發(fā)育成熟后在睡眠中所占比例比較固定（20%左右）,，具有不可壓縮性,，人為減少后（催眠藥或剝奪睡眠）會(huì)引起強(qiáng)烈"反跳"，其功能與大腦白天獲得信息的處理,、學(xué)習(xí)記憶,、軀體休息性功能發(fā)育有關(guān)。SWS是大腦皮層睡眠（高幅慢波）,，期間生長(zhǎng)激素分泌達(dá)最高峰,；正常短睡眠者（4-5小時(shí)）和普通人（8小時(shí)）最大區(qū)別在于前者SWS所占比例明顯增加（前者40%后者20%左右）；如果剝奪正常青年人三天睡眠,，恢復(fù)自由睡眠后的第一夜主要是SWS"反跳",，第二夜則主要是REM睡眠"反跳"，淺睡眠總量增加并不明顯,；某些重癥神經(jīng)精神疾病如早老性癡呆,、重癥焦慮和抑郁癥，SWS明顯減少甚至完全消失,。淺睡眠的重要性則遠(yuǎn)不及SWS和REM睡眠,。
鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥是應(yīng)用最多的藥物，作用特點(diǎn)在于使失眠者入睡快,，淺睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng),，中間不易醒，但都（95%以上）程度不同地縮短了SWS和REM睡眠,。據(jù)此,，作者于1991年率先提出"催眠藥物開(kāi)發(fā)新構(gòu)想"，即主張開(kāi)發(fā)選擇性增加SWS,，同時(shí)能夠保證REM睡眠正常比例的藥物,，因?yàn)檫@種催眠藥物可以更有效地改善睡眠，并且有可能輔助治療焦慮癥,、抑郁癥和老年癡呆,。此構(gòu)想發(fā)表在1992年的生理科學(xué)進(jìn)展。
2.近十年來(lái)SWS研究進(jìn)展 自提出"催眠藥開(kāi)發(fā)新構(gòu)想"后,，十分關(guān)注SWS研究動(dòng)態(tài),。首先有兩個(gè)藥物，丁螺環(huán)酮（Buspirone）(5-HT1A受體部分激動(dòng)劑)和利坦色林（Ritanserin）(選擇性5-HT2受體拮抗劑)，可以增加SWS,，臨床上用來(lái)治療抑郁癥和焦慮癥,。Sherin聯(lián)合應(yīng)用逆向示蹤劑霍亂毒素B和Fos免疫組化技術(shù)，證明腹外側(cè)視前區(qū)（VLPO）對(duì)結(jié)節(jié)乳頭核（TMN）通過(guò)GABA能神經(jīng)起抑制作用,，而TMN參與上行覺(jué)醒系統(tǒng),。Scammell等在基底前腦吻端的蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)灌注前列腺素D2(PGD2)后，SWS睡眠明顯增加,，同時(shí)VLPO有強(qiáng)烈Fos表達(dá),。那么，從pGD2激動(dòng)軟腦膜上的受體到VLPO神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)之間信號(hào)傳導(dǎo)是怎樣的呢,？Satoh等以選擇性腺苷A2受體激動(dòng)劑CGS21680,，和拮抗劑KF17837為工具研究證實(shí)，PGD2受體激動(dòng)后通過(guò)誘導(dǎo)軟腦膜細(xì)胞分泌腺苷來(lái)激動(dòng)鄰近的VLPO神經(jīng)元,，抑制TMN覺(jué)醒系統(tǒng),，誘發(fā)和促進(jìn)SWS。睡眠與夜間激素分泌之間存在明顯相關(guān)性,，睡眠早期SWS占優(yōu)勢(shì),，此時(shí)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）分泌活動(dòng)顯著低下，生長(zhǎng)激素分泌最活躍,；睡眠后期則REM睡眠占優(yōu)勢(shì)此時(shí)HPA軸分泌最活躍,，生長(zhǎng)激素分泌低下。研究證明生長(zhǎng)激素（GHRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）之間的平衡在睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用,，給予GHRH增加SWS,，給予CRF則減少SWS。直接影響睡眠的激素是褪黑激素（Melatonin）,，正常情況下它主要調(diào)節(jié)睡眠時(shí)相,，在失眠狀態(tài)下外源性給予Melatonin可起催眠作用。值得注意的是腎上腺素受體阻斷劑明顯減少M(fèi)elatonin的分泌（松果體受交感神經(jīng)支配,，突觸后膜為β受體）,，造成入睡困難、REM睡眠和SWS減少和覺(jué)醒次數(shù)增加,，給予Melatonin可使之恢復(fù)到正常水平,。細(xì)胞因子中除早已證明的TNF外，IL-1促進(jìn)SWS效應(yīng)倍受重視,，而且與pGs有關(guān),，在pGD2敏感的基底前腦吻端的蛛網(wǎng)膜下腔灌流IL-1使SWS增加，環(huán)氧酶抑制劑雙氯芬酸(Diclofenac)可以阻斷這種效應(yīng),。
3.為實(shí)現(xiàn)"構(gòu)想"所進(jìn)行的研究工作
?。?）建立睡眠成分自動(dòng)分析系統(tǒng)：此前，國(guó)內(nèi)研究藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用，主要采用的實(shí)驗(yàn)方法是觀察給藥后動(dòng)物（大鼠或小鼠）自主活動(dòng)是否減少,，能否增強(qiáng)戊巴比妥鈉在動(dòng)物的麻醉作用。少見(jiàn)藥物對(duì)于睡眠成分影響的研究報(bào)道,。究其原因是國(guó)內(nèi)缺乏睡眠成分自動(dòng)分析系統(tǒng)（Autoanalysis sleeping stages system,ASS）,。要想實(shí)現(xiàn)"構(gòu)想"，當(dāng)務(wù)之急是建立此類系統(tǒng),。
二,、SWS的激素與細(xì)胞因子調(diào)節(jié)--"催眠藥物開(kāi)發(fā)新構(gòu)想"的追蹤
1992年作者曾提出"慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）是最重要的睡眠成分，尋找增加SWS的藥物是催眠藥物開(kāi)發(fā)的重要內(nèi)容"的構(gòu)想,。當(dāng)時(shí)提出這一構(gòu)想的基本根據(jù)是：SWS是大腦皮層睡眠,；剝奪睡眠兩天后，恢復(fù)睡眠的第一夜主要是SWS反跳,，可達(dá)全部睡眠量的50%（正常成人約為20%左右）,；正常短睡眠（4-5小時(shí)）者與普通睡眠（7-9小時(shí)）者相比，SWS的百分比明顯要高,，絕對(duì)時(shí)間也較長(zhǎng),；如焦慮、抑郁,、老年性癡呆等均有SWS減少或消失,。在提出構(gòu)想的當(dāng)時(shí)有關(guān)增加SWS物質(zhì)的報(bào)道尚少，一度曾令人激動(dòng)不已的δ-睡眠誘發(fā)肽,，結(jié)果難以令人滿意,。此后我們一直密切注意這一領(lǐng)域的發(fā)展，現(xiàn)將近年來(lái)一些有意義的成果追蹤報(bào)道如下,。
?。ㄒ唬┧?覺(jué)醒的中樞調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)
結(jié)節(jié)乳頭核（tuberomammillary nucleus, TMN）的組胺能神經(jīng)元發(fā)出的軸索構(gòu)成組胺能上行覺(jué)醒系統(tǒng)，在覺(jué)醒期間活動(dòng)持續(xù)性高漲,，SWS期間活動(dòng)減少,，快動(dòng)眼睡眠（REMS）期間停止放電。反之,，腹外側(cè)視前區(qū)（ventrolateral preoptic, VLPO）神經(jīng)元在清醒時(shí)放電頻率較低,，在REMS和非快動(dòng)眼睡眠（NREMS）時(shí)增至兩倍。Sherin等聯(lián)合應(yīng)用逆向示蹤劑霍亂毒素B和Fos免疫組化組化技術(shù),，證實(shí)VLPO神經(jīng)元對(duì)TMN存在著GABA能神經(jīng)支酸,，證據(jù)就是：睡眠期間下丘腦后部γ-氨基丁酸（GABA）增加；電刺激VLPO可引發(fā)GABAA受體中介的TMN神經(jīng)元抑制,；GABA可使TMN神經(jīng)元超極化和放電頻率減少,；向TMN內(nèi)注入GABA激動(dòng)劑可使視前區(qū)毀損的動(dòng)物恢復(fù)睡眠。以上研究揭示VLPO(GABA能神經(jīng)元)-TMN（組胺能神經(jīng)元）調(diào)控著睡眠-覺(jué)醒過(guò)程。
基底前腦吻端被稱為"PGD2敏感性睡眠促進(jìn)區(qū)"（PGD2-sensitive sleep-promoting zone, PGD2-SPZ）,。Scammell等在PGD2-SPZ的蛛網(wǎng)膜下腔灌注PGD2后,，NREMS增加，同時(shí)在VLPO有強(qiáng)烈的Fos表達(dá)強(qiáng)度則與睡眠量呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),。至于不同的睡眠時(shí)相,，如SWS期或REMS期，F(xiàn)os表達(dá)差異尚未見(jiàn)報(bào)道,。由此可見(jiàn)基底前腦（PGD2受體介導(dǎo)的神經(jīng)元）也參與睡眠-覺(jué)醒的調(diào)節(jié),，與VLOP-TMN有聯(lián)系。
PGD2受體的mRNA廣泛分布于軟腦膜,，并未見(jiàn)于腦實(shí)質(zhì)內(nèi),。PGD2灌流下丘腦后部并未促進(jìn)睡眠，可見(jiàn)PGD2并未直接抑制TMN的覺(jué)醒神經(jīng)元活動(dòng),。大鼠PGD2-SPZ灌注PGD2,，下丘腦處的軟腦膜Fos表達(dá)最為強(qiáng)烈。那么從PGD2激動(dòng)軟腦膜上的受體到VLPO神元活動(dòng)增強(qiáng)之間的信號(hào)傳導(dǎo)又是怎樣的呢,？Satoh等將選擇性腺苷A-2a受體激動(dòng)劑CGS21680注入PGD2-SPZ的蛛網(wǎng)膜下腔,，結(jié)果劑量依賴性地增加SWS和REMS。預(yù)先給予腺苷A2受體拮抗劑KF17837,，可取消CGS21680的效應(yīng),，也可取消注入PGD2誘發(fā)的SWS。這提示PGD2激動(dòng)受體后,，可通通過(guò)誘導(dǎo)軟腦膜細(xì)胞分泌腺苷激動(dòng)鄰近的VLPO神經(jīng)元,，進(jìn)而抑制TMN的覺(jué)醒系統(tǒng)，誘發(fā)和促進(jìn)睡眠,。
與PGD2促進(jìn)睡眠作用相反,，PGE2則參與清醒。哺乳動(dòng)物下丘腦可產(chǎn)生PGE2,。向大鼠腦室或下丘腦注入PGE2明顯延長(zhǎng)覺(jué)醒,，抑制SWS和REMS。有報(bào)道室旁核（paraventricular nucleus, PVN）和下丘腦腹內(nèi)側(cè)（the ventromedial hypothalamus, VMH）參與睡眠-覺(jué)醒的調(diào)控,。用放免分析方法測(cè)量PVN和VMN之間腦區(qū)的微透析液中的PGE2,，發(fā)現(xiàn)清醒時(shí)含量最高，REMS時(shí)次之,，SWS期間PGE2含量最低,。睡眠期間PGE2首先降低，然后逐漸增加,，直至清醒值,。
?。ǘ┘に嘏c睡眠調(diào)節(jié)
夜間激素分泌睡眠之間存在相關(guān)性。夜間睡眠的早期SWS占優(yōu)勢(shì),，此期也是一天當(dāng)中下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis, HPA）分泌活動(dòng)顯著受抑,，促皮質(zhì)激素（ACTH）和可的松濃度最低的時(shí)期。睡眠早其特別是SWS期垂體-腎上腺應(yīng)答受抑制,，確切原因還不清楚,，可能與其它激素對(duì)有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotrophin releasing factor, CRF）的抑制，或下丘腦分泌某種未知的ACTH抑制因子有關(guān),。夜間睡眠的后半期是REMS占優(yōu)勢(shì)，也是一天之中HPA分泌活動(dòng)最活躍的時(shí)期,。生長(zhǎng)激素釋放激素（growth hormone releasing factor, GHRH）與CRF之間的平衡,，在正常和病理性睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用?！ HRH增加健康青年人的SWS,，促進(jìn)生長(zhǎng)激素的釋放，抑制可的松的釋放,；CRF的作用則相反 ,。
大鼠腦室內(nèi)注入CRF可劑量依賴性地縮短N(yùn)REMS和REMS，延長(zhǎng)覺(jué)覺(jué)醒時(shí)間,。將IL-1與CRF間隔10分鐘先后注入腦室時(shí),，CRF可抑IL-1所致NREMS的延長(zhǎng)和REMS縮短效應(yīng)，提示IL-1刺激產(chǎn)生的CRF可能作為一種反饋機(jī)制,，抑制IL-1的中樞及外周效應(yīng),。
褪黑素（Melatonin）是松果體分泌的信號(hào)激素，在調(diào)節(jié)動(dòng)物的晝夜節(jié)律和季節(jié)節(jié)律以及睡眠-覺(jué)醒節(jié)律方面重要的作用,。正常情況下體溫與睡眠按同步節(jié)律變化,，睡眠期間體溫下降，覺(jué)醒后體溫回升,，活動(dòng)狀態(tài)時(shí)達(dá)最高值,。正常狀態(tài)下人體日間Melatonin水平低于檢測(cè)限，日間應(yīng)用Melatonin可使體溫降低0.3-0.4oC,。夜間給予明亮光線中以抑制Melatonin的產(chǎn)生,，使體溫升高，繼而給予外源性Melatonin,，可逆轉(zhuǎn)體溫的變化,。夜間抑制Melatonin分泌量的光強(qiáng)度，可致夜間睡眠量減少,。給予外源性Melatonin對(duì)動(dòng)物和人均具有快速催眠作用,。以上提示內(nèi)源性Melatonin可能通過(guò)降低體溫參與正常睡眠的維持,。Van Den Heuvel等發(fā)現(xiàn)夜間（19:00）給予β腎上腺素受體阻斷劑阿替洛爾，使青年受試者尿中Melatonin代謝產(chǎn)物6s-aMT顯著減少,，體溫升高,，總的覺(jué)醒時(shí)間延長(zhǎng)，入睡困難,，睡眠之間覺(jué)醒次數(shù)增加,，REMS和SWS均縮短，給予Melatonin能逆轉(zhuǎn)之,，并能恢復(fù)至對(duì)照水平,。阿替洛爾引起的青年受試者睡眠結(jié)構(gòu)和質(zhì)量的變化非常類似于老年人的睡眠障礙。早在1986年已證實(shí)年齡有關(guān)的Melatonin量的下降,，與夜間體溫偏高之間存在相關(guān)性,。Melatonin的年齡相關(guān)性下降可能是老年人睡眠質(zhì)量下降，睡眠障礙增多的原因之一,。適當(dāng)利用Melatonin對(duì)于老年人,，經(jīng)常面臨時(shí)差變化或晝夜交替工作的人改善睡眠有一定價(jià)值。
?。ㄈ┘?xì)胞因子IL-1,TNF對(duì)睡眠-覺(jué)醒的影響
1.白細(xì)胞介素1（IL-1）對(duì)睡眠-覺(jué)醒的影響
微生物感染,、組織損傷等會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝、免疫,、內(nèi)分泌,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入應(yīng)激狀態(tài)。機(jī)體通常表現(xiàn)是發(fā)熱,、免疫功能增強(qiáng),、嗜睡等現(xiàn)象。IL-1是一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子,，在炎癥反應(yīng),、免疫反應(yīng)中作為神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫三大系統(tǒng)的共同語(yǔ)言信號(hào)，發(fā)揮著重要的作用,。體內(nèi)巨噬細(xì)胞是IL-1的主要來(lái)源,，還有其它多種細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-1，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,。本研究室發(fā)現(xiàn),，許多免疫增強(qiáng)劑及免疫調(diào)節(jié)劑具有調(diào)節(jié)睡眠時(shí)相，改善睡眠質(zhì)量的效應(yīng),。異丙肌苷,、轉(zhuǎn)移因子、胞壁酰二肽等免疫增強(qiáng)劑在使腦內(nèi)IL-1,、腫瘤壞死因子（TNF）分泌增加的時(shí),，也增長(zhǎng)了家兔的睡眠時(shí)間,；應(yīng)用免疫抑制環(huán)磷酰胺降低家兔免疫功能的同時(shí)，明顯抑制SWS,。IL-1的產(chǎn)量與睡眠有關(guān),，在SWS期間活性達(dá)峰值，在睡眠剝奪期間增多,。外源性IL-1可在兔,、大鼠、貓,、猴等動(dòng)物誘發(fā)睡眠,，尤其是SWS。IL-1受體拮抗劑或抗IL-1抗體抑制內(nèi)源性IL-1活性,，可抑制兔的自發(fā)睡眠,，還可抑制睡眠剝奪后"反跳現(xiàn)象"的出現(xiàn)。
IL-1與PGs有許多共同的生物學(xué)效應(yīng),，如誘導(dǎo)發(fā)熱和厭食，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺系反應(yīng),，當(dāng)灌流PGD2-SPZ的蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)SWS增加最顯著,。IL-1的這種作用可為同時(shí)灌流的非選擇性環(huán)氧酶（cyclooxygenase,COX）抑制劑雙氯芬酸（diclofenac），或預(yù)先給予的選擇性COX-2抑制劑吡羅昔康（piroxicam）阻斷,，提示IL-1促進(jìn)SWS的作用可能是通過(guò)PGD2介導(dǎo),。值得一提的是，IL-1影響睡眠的作用部位,，與其引起發(fā)熱和厭食癥的作用部位是發(fā)離的（后者在鄰近第三腦室的區(qū)域內(nèi)）,。
2.TNF及5-HT對(duì)睡眠-覺(jué)醒的影響 TNF參與炎癥反癥、免疫反應(yīng),。巨噬細(xì)胞,、淋巴細(xì)胞以及中樞的星形膠質(zhì)細(xì)胞均可產(chǎn)生TNF。我們的研究已證實(shí),，TNF經(jīng)靜脈注射或腦室內(nèi)注入均可延長(zhǎng)家兔睡眠時(shí)間,，其以SWS為主。TNF經(jīng)靜脈注射或腦室內(nèi)注入均可處長(zhǎng)家兔睡眠時(shí)間,，其中以SWS為主,。TNF促進(jìn)大鼠、小鼠腦內(nèi)5-HT的合成,，提高5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA的含量,。這可能是TNF促進(jìn)SWS的機(jī)制。
5-HT參與多種生理功能的調(diào)節(jié),，如體溫調(diào)節(jié),、情緒活動(dòng),、痛覺(jué)等，對(duì)睡眠-覺(jué)醒的調(diào)節(jié)作用已被多項(xiàng)研究證實(shí),。中縫核是5-HT神經(jīng)元密集的核團(tuán),，電損毀中縫核可導(dǎo)致動(dòng)物失眠，適當(dāng)電刺激可使清醒動(dòng)物立刻進(jìn)入睡眠狀態(tài),。PCPA阻斷腦內(nèi)5-HT的合成可導(dǎo)致失眠,，5-HT前體物5-HTP口服后，腦內(nèi)5-HT含量增加,，可促進(jìn)睡眠,。5-HT通過(guò)不同的受體亞型發(fā)揮對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)作用。我室在大鼠的研究（藥理學(xué)通報(bào)待發(fā)表）發(fā)現(xiàn),，5-HT1A受體動(dòng)劑8-OH-DPAT小劑量（0.01mg/kg, sc）減少覺(jué)醒,，延長(zhǎng)NREMS包括SWS；大劑量（0.375 mg/kg）時(shí)使清醒時(shí)間延長(zhǎng),，NREMS（包括SWS）和REMS均縮短,。這個(gè)結(jié)果與國(guó)外報(bào)道一致。我們還發(fā)現(xiàn),，選擇性5-HT2受體拮抗體ratanserin(0.63mg/kg, ip)不影響清醒及淺睡眠,，而是特異性地增加SWS并減少REMS。腦室內(nèi)注入5,，7-DHT,，選擇性地毀損觸前5-HT1A自身受體，抑制小劑8-OH-DPAT延長(zhǎng)SWS和縮短清醒時(shí)間的效應(yīng),，對(duì)大劑量8-OH-DPAT縮短SWS和延長(zhǎng)清醒作用無(wú)明顯影響,。一般認(rèn)為小劑量時(shí)8-OH-DPAT選擇性激動(dòng)了突觸前5-HT1A自身受體，通過(guò)自身調(diào)節(jié)抑制突觸的神經(jīng)傳導(dǎo),，大劑量時(shí)則激動(dòng)突觸后受體,。5-HT1A受體部分激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮（buspirone）和吉吡隆（gepirone）皮下注射使大鼠清醒延長(zhǎng),，各睡眠成分均縮短,。5，7-DHT未能影響它們對(duì)于睡眠-覺(jué)醒的效應(yīng),，提示這兩種藥的可能是激動(dòng)了突觸后的5-HT1A受體,。β腎上腺素能受體拮抗劑中哚洛爾（pindolol）可阻斷突觸前后的5-HT1A/1B受體，可有效地拮抗buspirone與gepirone延長(zhǎng)清醒時(shí)間,、縮短N(yùn)REMS的作用,，對(duì)縮短REMS的作用則無(wú)影響。選擇性5-HT3受體激動(dòng)劑m-chorophenylbiguanide注入大鼠側(cè)腦室增加清醒,，減少REMS和SWS,，多巴胺D1和D2受體拮抗劑可抑制這種效應(yīng),。
腦干調(diào)控REMS的神經(jīng)元可分為兩組：REMS啟動(dòng)（REMS-on）神經(jīng)元和REMS終止（REMS-off）神經(jīng)元。腦橋REMS-on神經(jīng)元為膽堿能,，啟動(dòng)和維持著REMS,；REMS-off神經(jīng)元為單胺能，支配著REMS-on神經(jīng)元,。REMS-off中包括中縫背核（dorsal raphe nucleus, DRN）的5-HT能神經(jīng)元,，它們的REMS期間放電減少。突觸后5-HT1A受體被拮抗時(shí)解除了對(duì)所投射區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元的抑制,，這可能是應(yīng)用5-HT1A受體拮抗劑時(shí)REMS延長(zhǎng)的原因,。
5-HT各受體亞型對(duì)睡眠-覺(jué)醒影響總結(jié)如下：激動(dòng)突觸前5-HT1A自身受全延長(zhǎng)NREMS包括SWS，減少清醒,，對(duì)REMS無(wú)明顯影響,；激動(dòng)突觸后5-HT1A受體抑制睡眠（包括REMS和SWS），促進(jìn)清醒,；拮抗5-HT2受體可促進(jìn)SWS,，抑RESM；激動(dòng)5-HT3受體減少REMS和SWS,，促進(jìn)清醒,。以上研究提示SWS與REMS通過(guò)不同途徑（5-HT受體亞型）分別受到復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控。我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合給予小劑量5-HT1A自身受體激動(dòng)劑8-OH-DPAT（0.01mg/kg, sc）和5-HT2A受體拮抗劑ratanserin(0.63 mg/kg,, ip)顯示出協(xié)同效應(yīng),，清醒和REMS顯著減少,，SWS和淺睡眠的比例顯著增加（藥理學(xué)通報(bào)待發(fā)表）,。
?。ㄋ模┐呙咚幬镩_(kāi)發(fā)的切入點(diǎn)
臨床上常用的鎮(zhèn)靜催眠藥物幾乎多多少少均縮短SWS和REMS，延長(zhǎng)的是淺睡眠,。即這些治療失眠的藥物雖然延長(zhǎng)了總的睡眠時(shí)間,，卻損害了兩種最重要的睡眠成分SWS和REMS（后者保持固定的比例最為重要），并未真正改善睡眠質(zhì)量,。這就不可避免會(huì)出現(xiàn)頭暈,、乏力、困倦,、注意力不集中,，甚至?xí)簳r(shí)性健忘（如安定類）和宿醉現(xiàn)象（如長(zhǎng)效巴比妥類）。突然停藥會(huì)出現(xiàn)REMS反跳現(xiàn)象,，如焦慮不安,、失眠、多夢(mèng),、噩夢(mèng)等,。根據(jù)以上研究進(jìn)展,，開(kāi)發(fā)選擇性延長(zhǎng)SWS的物質(zhì)，也許以下幾個(gè)方面可以作為切入點(diǎn)：
?。?）PGD2激動(dòng)劑：這包括PGD2前體物質(zhì),、間接增加PGD2產(chǎn)生的物質(zhì)和可能影響COX活性的物質(zhì)。
?。?）免疫增強(qiáng)劑或免疫調(diào)節(jié)劑：許多藥物,，特別是具有扶正固本的中藥，具有不同程度的免疫增強(qiáng)和調(diào)節(jié)作用,，其中有些藥物成分臨床已經(jīng)證明可改善睡眠,。
（3）影響5-HT系統(tǒng)的藥物：不同5-HT受體亞型的選擇性激動(dòng)或拮抗,，對(duì)睡眠各成分產(chǎn)生復(fù)雜的影響,，目前已合成多種選擇性作用于不同亞型的化學(xué)物質(zhì)，從中選擇增強(qiáng)SWS的物質(zhì)定向研究將是一重要途徑,。
?。?）Melotonin、生長(zhǎng)激素等參與睡眠調(diào)節(jié)的物質(zhì)：這些生理性物質(zhì)參與睡眠及其它生理過(guò)程,，外源性給予尤其適用于那些因此類物質(zhì)匱乏而引起的睡眠障礙,。
