來自清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系周海夢教授,和美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室,,清華大學(xué)長江學(xué)者鐘毅教授發(fā)現(xiàn)一種對于果蠅嗅覺長時程記憶形成必需的突變:AKAP Yu,,這有利于進(jìn)一步了解果蠅神經(jīng)傳遞記憶形成過程中蛋白激酶A(PKA)信號通路的作用。這一研究成果公布在近日出版的《美國國家科學(xué)院刊》(PNAS)雜志上,。
廣義神經(jīng)遺傳分析(Extensive neurogenetic analysis)認(rèn)為記憶的形成嚴(yán)格依賴于PKA信號通路,,但是有關(guān)這一通路在記憶形成過程中的詳細(xì)細(xì)節(jié)至今并不清楚。
在這篇文章中,,研究人員在果蠅中進(jìn)行了大規(guī)模行為篩選,,結(jié)果識別出了間隔訓(xùn)練后一日記憶中的yu突變,這個突變會破壞編碼A激酶錨定蛋白(A-kinase anchoring protein,,AKAP)的基因——AKAPs是一個蛋白家族,,幫助確定PKAs在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的定位,,因此嚴(yán)格限制了細(xì)胞中cAMP信號通路,。
進(jìn)一步的行為模式研究發(fā)現(xiàn)長時程記憶(long term memory, LTM)也會受到y(tǒng)u突變的特異性干擾,而短時程記憶和抗麻醉記憶(anesthesia-resistant memory, ARM)并未受到影響,。并且yu基因單獨(dú)分離突變也不能逆轉(zhuǎn)yu突變相關(guān)的LTM缺陷,,這種表型缺陷可以通過一個yu+轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)性急性表達(dá)得以逆轉(zhuǎn),這說明yu在記憶形成過程中是生理性功能相關(guān),。
AKAP Yu會在果蠅的蘑菇體(mushroom body,,MB)中優(yōu)先表達(dá),蘑菇體是果蠅記憶形成的必需解剖結(jié)構(gòu),,并且這種表達(dá)并不會傳遞到大腦的其它區(qū)域,,這些發(fā)現(xiàn)都說明PKA通過Yu AKAP在MB神經(jīng)細(xì)胞中的正確定位對于LTM的形成而言的必需的。
小知識:
蛋白激酶A (protein kinase A,,PKA) 又稱依賴于cAMP的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A),,是一種結(jié)構(gòu)最簡單、生化特性最清楚的蛋白激酶。PKA全酶分子是由四個亞基組成的四聚體, 其中兩個是調(diào)節(jié)亞基(regulatory subunit, 簡稱R亞基),,另兩個是催化亞基(catalytic subunit, 簡稱 C 亞基),。R亞基的相對分子質(zhì)量為49~55kDa, C亞基的相對分子質(zhì)量為40kDa,總相對分子質(zhì)量約為180kDa;全酶沒有活性,。在大多數(shù)哺乳類細(xì)胞中, 至少有兩類蛋白激酶A, 一類存在于胞質(zhì)溶膠, 另一類結(jié)合在質(zhì)膜,、核膜和微管上。
激酶是激發(fā)底物磷酸化的酶,,所以蛋白激酶A的功能是將ATP上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化, 被蛋白激酶磷酸化了的蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)靶蛋白的活性,。真核細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的cAMP的作用都是通過活化PKA,從而使其底物蛋白發(fā)生磷酸化而實(shí)現(xiàn)的,。
真核生物中發(fā)現(xiàn)的蛋白激酶很多,,根據(jù)其底物蛋白被磷酸化的氨基酸殘基種類,可將它們分為5類,,即①絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶:蛋白質(zhì)的羥基被磷酸化,;②酪氨酸(Tyr)蛋白激酶:蛋白質(zhì)的酚羥基作為磷受體;③組氨酸蛋白激酶:蛋白質(zhì)的組氨酸,、精氨酸或賴氨酸的堿性基團(tuán)被磷酸化,,主要出現(xiàn)于“雙組分信號系統(tǒng)”(two-component signal system);④色氨酸蛋白激酶:以蛋白質(zhì)的色氨酸殘基作為磷受體,;⑤天冬氨?;?谷氨酰基蛋白激酶:以蛋白質(zhì)的?;鶠榱资荏w,。目前發(fā)現(xiàn)的植物蛋白激酶以前3類為主。
而Stone和Walker(1995)根據(jù)蛋白激酶催化區(qū)域氨基酸序列的相似性,,將植物蛋白激酶分為5大組,。這5大組蛋白激酶分別為①AGC組:以cAMP(環(huán)腺苷酸)依賴的蛋白激酶PKA、cGMP(環(huán)鳥苷酸)依賴的蛋白酶PKG及鈣和磷脂依賴的蛋白激酶PKC為代表,,以受第二信使(如cAMP、cGMP,、DAG(二酰甘油)和Ca2+)激活為特征,。②CaMK組:包括Ca2+/CaM依賴的蛋白激酶CaMK、Ca+依賴而CaM不依賴的蛋白激酶CDPK等,,依賴第二信使是該組蛋白激酶的普遍性,。③CMGC組:包括MAPK(分裂原激活的蛋白激酶)、CDK(周期素依賴的蛋白激酶)等,,相對于前2組蛋白激酶依賴于第二信使,,該組激酶作用于下游的磷酸化級聯(lián)系統(tǒng)。④傳統(tǒng)的PTK組:為酪氨酸蛋白激酶,目前在植物中尚未發(fā)現(xiàn)純粹的酪氨酸蛋白激酶,,但并不意味著Tyr殘基的磷酸化對植物不重要,。二重特異性蛋白激酶如MAPKK在植物中的發(fā)現(xiàn),證明了Tyr殘基的磷酸化可能在高等植物中具有重要的生理作用,。⑤其它組:如類受體蛋白激酶RLKs及乙烯信號轉(zhuǎn)導(dǎo)元件CTRl(胞質(zhì)級聯(lián)蛋白激酶MAPKKK)等,。此外,根據(jù)磷酸化的底物不同,,還可將蛋白激酶分為組蛋白蛋白激酶,、酪蛋白蛋白激酶等,但由于蛋白激酶可磷酸化底物的多樣化,,這種分法很不確切,,已經(jīng)被根據(jù)底物磷酸化氨基酸的分類方法所取代,有些如酪蛋白蛋白激酶,,只是由于習(xí)慣而一直被沿用下來,。
附錄:
周海夢(ZHOU Hai-Meng)
博士生導(dǎo)師
學(xué)術(shù)職務(wù):
??中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會常務(wù)理事
??教育部生物科學(xué)與工程教學(xué)指導(dǎo)委員會副主任
??生物技術(shù)與生物工程分委會主任
??清華大學(xué)校學(xué)術(shù)委員會委員
??生物科學(xué)與技術(shù)系學(xué)術(shù)委員會主任
??"蛋白質(zhì)科學(xué)"教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會主任
簡 歷:
??1970年畢業(yè)于清華大學(xué)工程化學(xué)系
??1981年獲清華大學(xué)應(yīng)用化學(xué)工學(xué)碩士
??1986年于中國科學(xué)院生物物理所獲理學(xué)博士學(xué)位
??1986-1988年在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。
??1988-1990年任清華大學(xué)副教授
??1990年晉升為教授,。
??現(xiàn)任清華大學(xué)理學(xué)院常務(wù)副院長
主要科研方向:
??主要研究方向?yàn)槊傅慕Y(jié)構(gòu)與功能研究,。包括酶的化學(xué)修飾、酶的催化動力學(xué),、酶結(jié)構(gòu)改變對生物活性的影響等,。
目前集中于蛋白質(zhì)折疊的研究,包括蛋白質(zhì)折疊中間體,、折疊途徑等研究,。
獲獎情況:
??1987年曾獲國家自然科學(xué)一等獎一項。
??1999年曾獲國家自然科學(xué)二等獎一項,。
??2001年曾獲國家級教學(xué)成果獎二等獎一項,。
??2002年曾獲全國普通高等學(xué)校優(yōu)秀教材獎一等獎一項。
??此外還獲省部級科技進(jìn)步獎(基礎(chǔ)類)及教學(xué)成果獎一等獎一項,,二等獎四項,,三等獎一項。
“長江學(xué)者”教授:鐘毅
鐘毅,,清華大學(xué)長江學(xué)者講座教授,。聘任崗位:生物物理學(xué)。博士生導(dǎo)師,。
個人簡介
1978-1982年,,清華大學(xué)工程物理系 學(xué)士
1982-1984年,清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系 碩士
1985-1991年,,美國Iowa大學(xué)生物科學(xué)系 博士
1991-1992年,,美國Iowa大學(xué)生物科學(xué)系 博士后
1992-1995年,,美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室 助理研究員
1992-2001年,美國冷泉港實(shí)驗(yàn) 副教授
2001-現(xiàn)在,, 美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授,,清華大學(xué)教授,教育部長江學(xué)者講座教授