來自伊利諾斯大學(xué)和日本東京都立大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了果蠅觸角神經(jīng)葉（antennal lobe）發(fā)育過程中的一個奇怪的蛋白,，并揭示了一種奇妙的機(jī)制：一種常見神經(jīng)系統(tǒng)中的受體實際上抑制了結(jié)合其上的蛋白的活性，這是首次發(fā)現(xiàn)以這種方式在正常健康細(xì)胞中作用的受體,。由于果蠅的觸角神經(jīng)葉與人類的嗅球（olfactory bulb）相似,，因此這一發(fā)現(xiàn)對于人類嗅覺研究也具有指導(dǎo)意義,。
這一研究成果公布在《自然—神經(jīng)學(xué)》（Nature Neuroscience）上，文章的通訊作者是伊利諾斯大學(xué)Huey Hing教授,。
受體和綁定在其上的蛋白一般正常情況下都會協(xié)同工作,，在細(xì)胞中產(chǎn)生瀑布式的影響。一個受體也許嵌入到細(xì)胞膜上,，等待一個稱為“配基”（igand）的特異性蛋白結(jié)合上來,，這種綁定結(jié)合常常會引起受體形狀改變，從而能與細(xì)胞中其它元件相互作用,，這種相互作用將一直持續(xù)到這一特異性任務(wù)完成,。對于體內(nèi)大部分化學(xué)信號過程而言，受體和配基的作用是十分基礎(chǔ)的,，而且通常他們配套工作,。
而這一新機(jī)制——指導(dǎo)對于嗅覺檢測至關(guān)重要的成百上千神經(jīng)元生長和發(fā)育的機(jī)制——與之相反：一受體會導(dǎo)致其蛋白配基不能工作，這個受體被稱為“脫軌受體”,，因為缺少這一受體可以引起神經(jīng)元瘋狂的生長,。綁定結(jié)合在這個“derailed”的配基就是鼎鼎有名的Wnt5 (wingless insertion 5，讀音wint 5）,，Wnt5和這一受體在神經(jīng)系統(tǒng)的生長和發(fā)育中扮演著重要角色,。
Hing表示，“在觸角神經(jīng)葉中,，derailed實際上就是一個‘誘拐’受體”,，“這個受體并沒有‘生產(chǎn)能力’，它只是為配基提供指引,，至今并沒有發(fā)現(xiàn)過以這種方式工作的受體,，實際上這個受體調(diào)控著配基。”
在這篇文章中,，研究人員比較了正常觸角神經(jīng)葉,，和那些缺失了Wnt5或derailed的觸角神經(jīng)葉的發(fā)育，后者的發(fā)育水平要不就很低,，要不就非常高,，通過比較研究人員獲得了以上的研究成果。
當(dāng)Wnt5缺失時,，正常的系統(tǒng)嗅覺感官結(jié)構(gòu)，即嗅小球（glomeruli）會發(fā)生突變畸形，觸角神經(jīng)葉傾向一邊生長,，與神經(jīng)葉相連的神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)的結(jié)合處（commissure）也消失了,。
由于受體通常與配基一起正常工作，因此研究人員預(yù)計在缺失了derailed受體的時候也會出現(xiàn)同樣的情況,，但是在這些突變中,，他們觀察到了一個新的現(xiàn)象：不僅嗅小球沒有畸變，而且還生長到了commissure處——這是之前從來沒有觀察到過的現(xiàn)象,。
Hing說,，“這時我們意識到一些奇怪的事發(fā)生了。”
commissure處有嗅小球的生長這種情況在Wnt5表達(dá)水平很高的時候也會出現(xiàn),，這些觀察結(jié)果說明derailed受體用某種手段抑制了Wnt5蛋白,，當(dāng)derailed缺失時，Wnt5就能擴(kuò)張到之前不能延伸到的區(qū)域,，形成嗅小球的神經(jīng)纖維也隨之而到,，神經(jīng)發(fā)育就此“脫軌”。
進(jìn)一步的研究也確定了支持細(xì)胞（supporting cells）,，不是神經(jīng)元本身表達(dá)了derailed受體,。
這項研究揭示了對于嗅覺系統(tǒng)以及其它神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育十分重要的一個不同尋常的機(jī)制，而且Hing也提出由于編碼Wnt家族蛋白的基因?qū)儆谥掳┗颍ㄓ袝r會誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞生長）,，因此這也會吸引癌癥研究人員,。“也許有一天，沿著這一研究路線,，我們能模擬出derailed受體的藥理學(xué)試劑,。”
原始出處:
Nature Neuroscience 10, 1423 - 1432 (2007)
Published online: 14 October 2007 | doi:10.1038/nn1993
Antagonistic roles of Wnt5 and the Drl receptor in patterning the Drosophila antennal lobe
Ying Yao1,5, Yuping Wu2,5, Chong Yin2,5, Rie Ozawa1, Toshiro Aigaki3, Rene R Wouda4, Jasprina N Noordermeer4, Lee G Fradkin4 & Huey Hing1,2
Numerous studies have shown that ingrowing olfactory axons exert powerful inductive influences on olfactory map development. From an overexpression screen, we have identified wnt5 as a potent organizer of the olfactory map in Drosophila melanogaster. Loss of wnt5 resulted in severe derangement of the glomerular pattern, whereas overexpression of wnt5 resulted in the formation of ectopic midline glomeruli. Cell type–specific cDNA rescue and mosaic experiments showed that wnt5 functions in olfactory neurons. Mutation of the derailed (drl) gene, encoding a receptor for Wnt5, resulted in derangement of the glomerular map, ectopic midline glomeruli and the accumulation of Wnt5 at the midline. We show here that drl functions in glial cells, where it acts upstream of wnt5 to modulate its function in glomerular patterning. Our findings establish wnt5 as an anterograde signal that is expressed by olfactory axons and demonstrate a previously unappreciated, yet powerful, role for glia in patterning the Drosophila olfactory map.
Neuroscience Program, University of Illinois at Urbana-Champaign, 601 South Goodwin Avenue, Urbana, Illinois 61801, USA.
Cell and Developmental Biology, University of Illinois at Urbana-Champaign, 601 South Goodwin Avenue, Urbana, Illinois 61801, USA.
Biological Sciences, Tokyo Metropolitan University, 1-1 Minami-osawa, Hachioji-shi, Tokyo 192-0397, Japan.
Laboratory of Developmental Neurobiology, Department of Molecular Cell Biology, Leiden University Medical Center, Einthovenweg 20, 2300 RC Leiden, The Netherlands.
These authors contributed equally to this work.
Correspondence to: Huey Hing1,2 e-mail: [email protected]
