一種來(lái)源于苔蘚的紅色染料,，幾百年來(lái)一直用于染色布料與食品,，能減少阿爾茨海默病中小毒性蛋白聚集豐度,。這種稱為地衣紅的染料,，是一種與O4相關(guān)的化合物，能與小淀粉狀蛋白聚集物優(yōu)先結(jié)合,，小淀粉狀蛋白聚集物被認(rèn)為是有毒的,，可引起阿爾茨海默病的神經(jīng)機(jī)能障礙和記憶損傷。
O4與小聚集物結(jié)合促使它們轉(zhuǎn)變成大的成熟塊,，這些大成熟塊被研究人員認(rèn)為對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞大都無(wú)毒,。這種新方法是由德國(guó)柏林Jan Bieschke博士（德國(guó)Max Delbrück分子醫(yī)學(xué)中心（MDC），柏林布赫蘇）,、Martin Herbst博士（柏林夏里特醫(yī)學(xué)院）與Erich Wanker教授（MDC）所提出,，它是否有益于治療方法的發(fā)展還需要進(jìn)一步的動(dòng)物模型研究來(lái)測(cè)定。
蛋白錯(cuò)誤折疊被認(rèn)為是阿爾茨海默病,、帕金森病與亨延頓舞蹈病的病因,。在一個(gè)多級(jí)過(guò)程中，蛋白錯(cuò)誤折疊與堆積成大的細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)斑塊,。研究人員認(rèn)為小錯(cuò)誤折疊蛋白的聚集物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性,，也是他們最終被破壞的原因，這些小錯(cuò)誤折疊蛋白的聚集物就是成熟斑塊的前體,，
來(lái)源于加那利群島的染料
地衣紅染料分離自生長(zhǎng)在加那利群島或其他地方的苔蘚中,。苔蘚幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)一直用作布料與食品染色。8年前,，Wanker教授為尋找治療神經(jīng)退行性疾病的候選藥物分子而篩選了幾百中天然成分,。在這些物質(zhì)中，他發(fā)現(xiàn)了地衣紅,，一種由大約14個(gè)小分子組成的混合物,。因?yàn)檫@些分子可能具有不同的生物活性，柏林的研究人員開(kāi)始用相似的特性搜尋純化合物,。他們鑒定了O4物質(zhì),，為一種藍(lán)色染料，結(jié)構(gòu)上與14個(gè)分子中的一種很相似,。而且,，他們表晨O4刺激小毒性蛋白組裝生成大的無(wú)毒蛋白斑塊。
新機(jī)制
幾年前,，Wanker教授和他的同事找到表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG,，Epigallocatechin-3-gallate），這是在綠茶中找到的一種天然化合物,，它有助于毒性蛋白組裝成無(wú)毒的。對(duì)于地衣紅與O4,，研究人員現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)另一種清除小毒蛋白聚集體的機(jī)制,。但是，染料不是改造蛋白斑塊，而是通過(guò)加速大斑塊形成減少小毒性前體蛋白組裝,，因?yàn)檠芯咳藛T現(xiàn)在能在他們的實(shí)驗(yàn)室演示,。
Wanker教授解釋說(shuō)："這是一種新機(jī)制，迄今為止,，一直認(rèn)為很難阻止小毒性蛋白組裝的形成,。如果假設(shè)是正確的，也就是作為斑塊前體的小聚集體確實(shí)導(dǎo)致神經(jīng)無(wú)死亡,，我們將能用O4以新機(jī)制防治疾病,。"
目前，合成染料亞甲藍(lán)正在臨床試驗(yàn)測(cè)試中,。這種染料好象是以與O4相類似的方式刺激大斑形成,。到目前為止，其他臨床試驗(yàn)測(cè)試的瞄準(zhǔn)清除小前體聚集體的治療方法沒(méi)有明顯改善疾病癥狀,。
但是,，仍要觀察藍(lán)色染料O4是否也有效對(duì)抗阿爾海茨默病人大腦中小量的錯(cuò)誤折疊蛋白，大斑塊的加速形成是否能確實(shí)減少阿爾海茨默病人的體征與癥狀,。闡述大斑塊的加速形成是否能作為一種治療方法還需要進(jìn)一步的研究,。Wander教授說(shuō)："我們希望我們的發(fā)現(xiàn)將刺激這個(gè)方向的研究活動(dòng)，尤其是藥物發(fā)現(xiàn)方面,。"(生物谷bioon.com)
doi:10.1038/nchembio.719
PMC:
PMID:
Small-molecule conversion of toxic oligomers to nontoxic β-sheet-rich amyloid fibrils
Jan Bieschke, Martin Herbst, Thomas Wiglenda, Ralf P Friedrich, Annett Boeddrich, Franziska Schiele, Daniela Kleckers, Juan Miguel Lopez del Amo, Bj?rn A Grüning, Qinwen Wang, Michael R Schmidt, Rudi Lurz, Roger Anwyl, Sigrid Schnoegl, Marcus F?ndrich, Ronald F Frank, Bernd Reif,Stefan Günther, Dominic M Walsh & Erich E Wanker
Several lines of evidence indicate that prefibrillar assemblies of amyloid-β (Aβ) polypeptides, such as soluble oligomers or protofibrils, rather than mature, end-stage amyloid fibrils cause neuronal dysfunction and memory impairment in Alzheimer's disease. These findings suggest that reducing the prevalence of transient intermediates by small molecule-mediated stimulation of amyloid polymerization might decrease toxicity. Here we demonstrate the acceleration of Aβ fibrillogenesis through the action of the orcein-related small moleculeO4, which directly binds to hydrophobic amino acid residues in Aβ peptides and stabilizes the self-assembly of seeding-competent, β-sheet-rich protofibrils and fibrils. Notably, the O4-mediated acceleration of amyloid fibril formation efficiently decreases the concentration of small, toxic Aβ oligomers in complex, heterogeneous aggregation reactions. In addition, O4 treatment suppresses inhibition of long-term potentiation by Aβ oligomers in hippocampal brain slices. These results support the hypothesis that small, diffusible prefibrillar amyloid species rather than mature fibrillar aggregates are toxic for mammalian cells.
