近日,，國(guó)家著名雜志《細(xì)胞》Cell上發(fā)表了西奈山醫(yī)學(xué)院的研究人員的最新研究成果“Decoding the Signaling of a GPCR Heteromeric Complex Reveals a Unifying Mechanism of Action of Antipsychotic Drugs。”,，研究人員發(fā)現(xiàn)抗精神病藥在由兩種精神分裂癥相關(guān)性大腦受體組成的復(fù)合體中誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)模式,，該發(fā)現(xiàn)將促使研究人員預(yù)測(cè)新化合物治療精神分裂癥及其它嚴(yán)重精神障礙的療效，可能會(huì)加快強(qiáng)效抗精神病藥的研發(fā),。
至今,，當(dāng)前精神分裂癥療法達(dá)預(yù)期抗精神病療效的分子機(jī)制不清。精神分裂癥累及全球約1%的人群,，是一種嚴(yán)重的慢性疾病,，其特征有幻覺(jué)、妄想與認(rèn)知缺陷,。氯氮平是最有效的抗精神病藥物,，其最初研發(fā)用于抗抑郁，后經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有抗精神病特征,。然而,，氯氮平的應(yīng)用具有嚴(yán)重不良效應(yīng)，如血糖異常與白細(xì)胞計(jì)數(shù)值低,，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用,。
在該研究中，由西奈山醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)與神經(jīng)病學(xué)副教授Javier Gonzalez-Maeso博士與弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)生理學(xué)與生物物理學(xué)教授及系主任Diomedes Logothetis博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)探究了抗精神病藥與致幻劑對(duì)兩種與精神分裂癥相關(guān)的腦受體（谷氨酸mGlu2受體與5-羥色胺5-HT2A受體）的效應(yīng),。致幻劑用于誘導(dǎo)精神分裂癥的一項(xiàng)主要癥狀,。
抗精神病藥顯著增高谷氨酸受體活性水平,，降低5-羥色胺受體活性水平。引入致幻劑具有相反效應(yīng),。雖然不清楚理想比率,，但健康大腦的谷氨酸受體活性水平較高、5-羥色胺受體活性水平較低,，而精神分裂癥患者的大腦中二者的平衡被顛倒,。
該研究建立于同一團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的早期研究基礎(chǔ)之上，后者發(fā)現(xiàn)這些谷氨酸與5-羥色胺受體相互交流并構(gòu)成單個(gè)復(fù)合開(kāi)關(guān)發(fā)揮作用,。
“在研究前兩期,，我們?cè)谑荏w復(fù)合體如何形成、如何發(fā)送信號(hào)及藥物如何改變?cè)撔盘?hào)活動(dòng)以治療或引起精神病上已有重要發(fā)現(xiàn),，”該研究第一作者M(jìn)iguel Fribourg博士說(shuō)道,，Miguel Fribourg在Stuart Sealfon博士的實(shí)驗(yàn)室讀博士后，Stuart Sealfon是該研究的共同作者及西奈山醫(yī)學(xué)院神經(jīng)系Glickenhaus教授與系主任,。
在接下來(lái)的研究中,，研究人員將尋找可使這兩種受體間獲最佳平衡的療法。
“既然我們知道當(dāng)前藥物是如何影響該谷氨酸－5-羥色胺受體復(fù)合體的活性比,，可嘗試尋找或研發(fā)促使信號(hào)比恢復(fù)正常的療法,，從而高效治療精神分裂癥，”Gonzalez-Maeso博士說(shuō),。
該研究是西奈山醫(yī)學(xué)院,、弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)與馬里蘭大學(xué)藥學(xué)院共同努力的結(jié)果。“這是一項(xiàng)基于團(tuán)隊(duì)的合作性研究典范,，結(jié)合了從細(xì)胞分子生物學(xué)至計(jì)算生物物理學(xué),、神經(jīng)化學(xué)及行為藥理學(xué)的多學(xué)科方法，”西奈山結(jié)構(gòu)與化學(xué)生物學(xué)副教授Marta Filizola博士說(shuō)道,。Filizola博士的團(tuán)隊(duì)通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬有助于了解抗精神病藥誘導(dǎo)谷氨酸－5-羥色胺信號(hào)通路的機(jī)制,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.09.055
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Decoding the Signaling of a GPCR Heteromeric Complex Reveals a Unifying Mechanism of Action of Antipsychotic Drugs
Miguel Fribourg, José L. Moreno, Terrell Holloway, Davide Provasi, Lia Baki, Rahul Mahajan, Gyu Park, Scott K. Adney, Candice Hatcher, José M. Eltit, Jeffrey D. Ruta, Laura Albizu, Zheng Li, Adrienne Umali, Jihyun Shim, Alexandre Fabiato, Alexander D. MacKerell, Vladimir Brezina, Stuart C. Sealfon, Marta Filizola, Javier González-Maeso, Diomedes E.
Highlights Endogenous signals via 2AR/mGluR2 enhance Gi and reduce Gq signaling Atypical and glutamate antipsychotics promote high Gi to Gq activity Psychedelics signal via 2AR/mGluR2 to decrease the Gi to Gq difference The balance index explains the basis for combined antipsychotics therapy Summary Atypical antipsychotic drugs, such as clozapine and risperidone, have a high affinity for the serotonin 5-HT2A G protein-coupled receptor (GPCR), the 2AR, which signals via a Gq heterotrimeric G protein. The closely related non-antipsychotic drugs, such as ritanserin and methysergide, also block 2AR function, but they lack comparable neuropsychological effects. Why some but not all 2AR inhibitors exhibit antipsychotic properties remains unresolved. We now show that a heteromeric complex between the 2AR and the Gi-linked GPCR, metabotropic glutamate 2 receptor (mGluR2), integrates ligand input, modulating signaling output and behavioral changes. Serotonergic and glutamatergic drugs bind the mGluR2/2AR heterocomplex, which then balances Gi- and Gq-dependent signaling. We find that the mGluR2/2AR-mediated changes in Gi and Gq activity predict the psychoactive behavioral effects of a variety of pharmocological compounds. These observations provide mechanistic insight into antipsychotic action that may advance therapeutic strategies for disorders including schizophrenia and dementia.
