據(jù)坦普爾大學(xué)（Temple University）醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道,，最近在大腦中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)蛋白質(zhì)可能在調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白產(chǎn)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用,，β淀粉樣蛋白是涉及阿爾茨海默氏病發(fā)展的斑塊主要組成部分。
一個(gè)由坦普爾大學(xué)藥理學(xué),、微生物學(xué)、免疫學(xué)教授Domenico Pratico領(lǐng)導(dǎo)的研究小組,，三年前在大腦中發(fā)現(xiàn)了稱為12 /15脂氧合酶的蛋白質(zhì)的存在,。
"我們發(fā)現(xiàn),，這個(gè)蛋白質(zhì)在患阿爾茨海默病的人的大腦中相當(dāng)活躍"， Pratico說,，"但是三年以前,，我們不知道它在疾病發(fā)展中所發(fā)揮的作用"。
在接下來的兩年研究中,，坦普爾大學(xué)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，該蛋白質(zhì)在信號通路的頂部，控制著開始阿爾茨海默發(fā)展的生化鏈反應(yīng),。
Pratico說,，他們的研究已顯示出12 /15脂氧合酶控制著β分泌酶（BACE-1），它是
阿爾茨海默患者淀粉樣斑塊發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵酶,。
"在一些人中,，12 /15脂氧合酶因?yàn)槲覀兯恢赖睦碛啥_始起太多的作用"，他說,，"通過起太多作用,，它向β分泌酶發(fā)送錯(cuò)誤信息，這反過來以開始產(chǎn)生更多的淀粉樣斑塊,。最初這引起認(rèn)知損傷,、記憶受損，后來就引起淀粉樣斑塊增加",。
Pratico 說,，BACE-1一直是研究人員尋求抗阿爾茨海默氏病藥物的一個(gè)生物靶標(biāo)。但是,，因?yàn)楹苌僦浪侨绾纹鹱饔玫?，他們一直沒有點(diǎn)開發(fā)出一個(gè)能到達(dá)大腦袋并阻止此酶的分子。
"我們現(xiàn)在更了解β分泌酶如何起作用,，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)12 /15脂蛋白是BACE功能的一個(gè)控制子",，他說，"你不需要直接靶向β分泌酶,，因?yàn)?2/15脂氧合酶是大腦中指揮BACE多工作或少工作的真正系統(tǒng),。"
Pratico表示，他們已經(jīng)證實(shí)12 /15脂氧合酶是阿爾茨海默氏病藥物或治療方法的一個(gè)潛在靶標(biāo),。
"通過控制12/15脂氧合酶來調(diào)節(jié)BACE水平和活性,，我們能潛在地改善此疾病表型的認(rèn)知部分，防止神經(jīng)元內(nèi)β淀粉樣蛋白的累積,，這最終將轉(zhuǎn)化成更少的那種斑塊",，他說，"這是控制BACE的一個(gè)全新機(jī)制",。
Pratico表示,，他的研究小組已觀察了一個(gè)實(shí)驗(yàn)性復(fù)合物,，此復(fù)合物能作為大腦中抑制BACE功能的一種潛在治療方法來阻止12/15脂氧合酶。在他們的實(shí)驗(yàn)室里,，利用動(dòng)物模型,，他們觀察到藥物恢復(fù)一些認(rèn)知功能的能力，也觀察到改善學(xué)習(xí)和記憶的能力,。
"在這里,，有機(jī)會(huì)研究這種分子并開發(fā)靶向大腦中12/15脂氧合酶功能的一個(gè)更強(qiáng)的分"，他說,。
此項(xiàng)研究的經(jīng)費(fèi)由美國國立衛(wèi)生研究院和老年癡呆癥協(xié)會(huì)提供,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1002/ana.22625
PMC:
PMID:
Transcriptional regulation of βsecretase-1 by 12/15-lipoxygenase results in enhanced amyloidogenesis and cognitive impairments
Jin Chu, Jia-Min Zhuo, Domenico Pratic
Abstract Objective: 12/15-Lipoxygenase (12/15-LO) is an enzyme widely distributed in the central nervous system, and it has been involved in the neurobiology of Alzheimer disease (AD). However, the mechanism involved remains elusive. Methods: We investigated the molecular mechanism by which 12/15-LO regulates amyloid β (Aβ)/Aβ precursor protein (APP) metabolism in vivo and in vitro by genetic and pharmacologic approaches. Results: Here we show that overexpression of 12/15-LO leads to increased levels of β-secretase-1 (BACE1) mRNA and protein, a significant elevation in Aβ levels and deposition, and a worsening of memory deficits in AD transgenic mice. In vitro and in vivo studies demonstrate that 12/15-LO regulates BACE1 mRNA expression levels via the activation of the transcription factor Sp1. Thus, 12/15-LO-overexpressing mice had elevated levels of Sp1 and BACE1, whereas 12/15-LO-deficient mice had reduced levels of both. Preventing Sp1 activation by pharmacologic inhibition or dominant-negative mutant blocks the 12/15-LO-dependent elevation of Aβ and BACE1 levels. Interpretation: Our findings demonstrate a novel pathway by which 12/15-LO increases the amyloidogenic processing of APP through a Sp1-mediated transcriptional control of BACE1 levels that could have implications for AD pathogenesis and therapy. ANN NEUROL 2012;71:57-67
