近日,，來自陜西師范大學(xué)等多個機構(gòu)的實驗團(tuán)隊的研究人員在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》Cell雜志發(fā)表了題為：“Acute Cannabinoids Impair Working Memory through Astroglial CB1 Receptor Modulation of Hippocampal LTD,，”的研究論文,，報道揭示了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控大腦的學(xué)習(xí)記憶功能的直接證據(jù)。
這是由加拿大渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)系教授,、陜西師范大學(xué)“長江學(xué)者”講座教授張遐博士領(lǐng)導(dǎo)的國際研究團(tuán)隊取得的研究成果,。
人類服用桑科植物大麻有著悠久的歷史,，4000年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有大麻入藥的記載,。大麻的有效成分是大麻素，作用于大腦細(xì)胞上的大麻素受體（CB1R）可以引起“欣快感”產(chǎn)生“獎賞”效應(yīng),。大麻素被用來治療疼痛,、嘔吐、癲癇發(fā)作等疾病,，也具有損傷人的工作記憶,、成癮等方面的副作用。
張遐教授的團(tuán)隊選擇了以大麻素對腦功能的影響作為切入的研究路徑,。2010年,，該團(tuán)隊利用基因表達(dá)下調(diào)、神經(jīng)電生理記錄等研究手段發(fā)現(xiàn),，大麻素的“獎賞”效應(yīng)通過作用于腦內(nèi)的CB1R,，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的信息傳遞而實現(xiàn)（Zhiqiang Liu， et al. PLoS ONE 5(12)： e15634,；Han Jing,， et al. NeuroReport 22(4)：181-184.）。團(tuán)隊最近的突破性研究進(jìn)展,，首次在活體動物實驗中提供直接證據(jù),， 證明大麻素作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R，由膠質(zhì)細(xì)胞再來調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸傳遞活動進(jìn)而引起工作記憶的損傷——配角變成了主角,！
眾所周知,，工作記憶是對信息進(jìn)行暫時性的加工和貯存的記憶， 是推理,、理解,、學(xué)習(xí)、思維等復(fù)雜認(rèn)知活動的基礎(chǔ),。海馬是大腦對工作記憶進(jìn)行信息加工的重要腦區(qū),，海馬的CA3-CA1突觸（神經(jīng)細(xì)胞之間的連接）是形成工作記憶的關(guān)鍵部位。海馬CA3-CA1突觸的增強和抑制,，包括長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）是學(xué)習(xí)和記憶形成的關(guān)鍵機制,。該團(tuán)隊最近的研究應(yīng)用了活體電生理記錄、三種腦細(xì)胞特異的基因敲除小鼠,、動物行為學(xué)觀察等領(lǐng)先技術(shù),，發(fā)現(xiàn)大麻素首先作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R,，激活膠質(zhì)細(xì)胞的活動使海馬的CA3-CA1興奮性突觸發(fā)生LTD，進(jìn)而導(dǎo)致工作記憶的損傷,。
這一研究工作,，由張遐教授設(shè)計和主導(dǎo)，通過張遐實驗室與中科院昆明動物所徐林實驗室,、華中理工大學(xué)王偉實驗室,、陜西師范大學(xué)任維實驗室、第四軍醫(yī)大學(xué)熊利澤實驗室,、法國波爾多大學(xué)的三個實驗室,、美國的二個實驗室和西班牙的一個實驗室通力合作，歷時2年完成,，陜西師范大學(xué)2008級博士生韓靜等三名來自中,、加、法等國實驗室的研究生為共同第一作者,。這一成果引起學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注,，被《自然》、《科學(xué)》,、《科學(xué)美國人》,、《美國哥倫比亞廣播公司新聞網(wǎng)站》、《英國廣播公司新聞網(wǎng)站》,、加拿大《環(huán)球郵報》,、《渥太華公民報》等150多家科學(xué)刊物和媒體報道和評述。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.01.037
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Acute Cannabinoids Impair Working Memory through Astroglial CB1 Receptor Modulation of Hippocampal LTD
Jing Han, Philip Kesner, Mathilde Metna-Laurent, Tingting Duan, Lin Xu, Francois Georges, Muriel Koehl, Djoher Nora Abrous, Juan Mendizabal-Zubiaga, Pedro Grandes, Qingsong Liu, Guang Bai, Wei Wang, Lize Xiong, Wei Ren, Giovanni Marsicano, Xia Zhang
Impairment of working memory is one of the most important deleterious effects of marijuana intoxication in humans, but its underlying mechanisms are presently unknown. Here, we demonstrate that the impairment of spatial working memory (SWM) and in vivo long-term depression (LTD) of synaptic strength at hippocampal CA3-CA1 synapses, induced by an acute exposure of exogenous cannabinoids, is fully abolished in conditional mutant mice lacking type-1 cannabinoid receptors (CB1R) in brain astroglial cells but is conserved in mice lacking CB1R in glutamatergic or GABAergic neurons. Blockade of neuronal glutamate N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) and of synaptic trafficking of glutamate α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole propionic acid receptors (AMPAR) also abolishes cannabinoid effects on SWM and LTD induction and expression. We conclude that the impairment of working memory by marijuana and cannabinoids is due to the activation of astroglial CB1R and is associated with astroglia-dependent hippocampal LTD in vivo.
