近日,，來自陜西師范大學(xué)等多個(gè)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)的研究人員在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》Cell雜志發(fā)表了題為：“Acute Cannabinoids Impair Working Memory through Astroglial CB1 Receptor Modulation of Hippocampal LTD,，”的研究論文,，報(bào)道揭示了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控大腦的學(xué)習(xí)記憶功能的直接證據(jù)。
這是由加拿大渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)系教授、陜西師范大學(xué)“長江學(xué)者”講座教授張遐博士領(lǐng)導(dǎo)的國際研究團(tuán)隊(duì)取得的研究成果。
人類服用?？浦参锎舐橛兄凭玫臍v史，4000年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有大麻入藥的記載,。大麻的有效成分是大麻素,，作用于大腦細(xì)胞上的大麻素受體（CB1R）可以引起“欣快感”產(chǎn)生“獎(jiǎng)賞”效應(yīng)。大麻素被用來治療疼痛,、嘔吐,、癲癇發(fā)作等疾病，也具有損傷人的工作記憶,、成癮等方面的副作用,。
張遐教授的團(tuán)隊(duì)選擇了以大麻素對(duì)腦功能的影響作為切入的研究路徑。2010年,，該團(tuán)隊(duì)利用基因表達(dá)下調(diào),、神經(jīng)電生理記錄等研究手段發(fā)現(xiàn),，大麻素的“獎(jiǎng)賞”效應(yīng)通過作用于腦內(nèi)的CB1R,，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的信息傳遞而實(shí)現(xiàn)（Zhiqiang Liu， et al. PLoS ONE 5(12)： e15634,；Han Jing,， et al. NeuroReport 22(4)：181-184.）。團(tuán)隊(duì)最近的突破性研究進(jìn)展,，首次在活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提供直接證據(jù),， 證明大麻素作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R，由膠質(zhì)細(xì)胞再來調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸傳遞活動(dòng)進(jìn)而引起工作記憶的損傷——配角變成了主角,！
眾所周知,，工作記憶是對(duì)信息進(jìn)行暫時(shí)性的加工和貯存的記憶,， 是推理、理解,、學(xué)習(xí),、思維等復(fù)雜認(rèn)知活動(dòng)的基礎(chǔ)。海馬是大腦對(duì)工作記憶進(jìn)行信息加工的重要腦區(qū),，海馬的CA3-CA1突觸（神經(jīng)細(xì)胞之間的連接）是形成工作記憶的關(guān)鍵部位,。海馬CA3-CA1突觸的增強(qiáng)和抑制，包括長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長時(shí)程抑制（LTD）是學(xué)習(xí)和記憶形成的關(guān)鍵機(jī)制,。該團(tuán)隊(duì)最近的研究應(yīng)用了活體電生理記錄,、三種腦細(xì)胞特異的基因敲除小鼠、動(dòng)物行為學(xué)觀察等領(lǐng)先技術(shù),，發(fā)現(xiàn)大麻素首先作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R,，激活膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)使海馬的CA3-CA1興奮性突觸發(fā)生LTD，進(jìn)而導(dǎo)致工作記憶的損傷,。
這一研究工作,，由張遐教授設(shè)計(jì)和主導(dǎo)，通過張遐實(shí)驗(yàn)室與中科院昆明動(dòng)物所徐林實(shí)驗(yàn)室,、華中理工大學(xué)王偉實(shí)驗(yàn)室,、陜西師范大學(xué)任維實(shí)驗(yàn)室、第四軍醫(yī)大學(xué)熊利澤實(shí)驗(yàn)室,、法國波爾多大學(xué)的三個(gè)實(shí)驗(yàn)室,、美國的二個(gè)實(shí)驗(yàn)室和西班牙的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室通力合作，歷時(shí)2年完成,，陜西師范大學(xué)2008級(jí)博士生韓靜等三名來自中,、加、法等國實(shí)驗(yàn)室的研究生為共同第一作者,。這一成果引起學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注,，被《自然》、《科學(xué)》,、《科學(xué)美國人》,、《美國哥倫比亞廣播公司新聞網(wǎng)站》、《英國廣播公司新聞網(wǎng)站》,、加拿大《環(huán)球郵報(bào)》,、《渥太華公民報(bào)》等150多家科學(xué)刊物和媒體報(bào)道和評(píng)述。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.01.037
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Acute Cannabinoids Impair Working Memory through Astroglial CB1 Receptor Modulation of Hippocampal LTD
Jing Han, Philip Kesner, Mathilde Metna-Laurent, Tingting Duan, Lin Xu, Francois Georges, Muriel Koehl, Djoher Nora Abrous, Juan Mendizabal-Zubiaga, Pedro Grandes, Qingsong Liu, Guang Bai, Wei Wang, Lize Xiong, Wei Ren, Giovanni Marsicano, Xia Zhang
Impairment of working memory is one of the most important deleterious effects of marijuana intoxication in humans, but its underlying mechanisms are presently unknown. Here, we demonstrate that the impairment of spatial working memory (SWM) and in vivo long-term depression (LTD) of synaptic strength at hippocampal CA3-CA1 synapses, induced by an acute exposure of exogenous cannabinoids, is fully abolished in conditional mutant mice lacking type-1 cannabinoid receptors (CB1R) in brain astroglial cells but is conserved in mice lacking CB1R in glutamatergic or GABAergic neurons. Blockade of neuronal glutamate N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) and of synaptic trafficking of glutamate α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole propionic acid receptors (AMPAR) also abolishes cannabinoid effects on SWM and LTD induction and expression. We conclude that the impairment of working memory by marijuana and cannabinoids is due to the activation of astroglial CB1R and is associated with astroglia-dependent hippocampal LTD in vivo.
