2012年10月9日 訊 /生物谷BIOON/ --在一項新的模式動物研究中，研究人員發(fā)現調節(jié)對損傷產生的免疫反應可能加速切斷的周圍神經的再生,。通過改變對損傷作出反應的巨噬細胞的活性,，他們顯著性地增加神經再生速率。
在損傷發(fā)生之后,，馬上對巨噬細胞施加影響可能影響神經損傷產生之后發(fā)生的一系列生物化學事件,，從而潛在性地消除利用神經生長因子直接激活軸突生長的需要。如果這項史無前例的研究結果能夠應用到人身上,，它們可能有朝一日導致人們設計出新的策略來治療通常由于創(chuàng)傷,、手術切除或前列腺癌根治術而產生的周圍神經損傷。
Ravi Bellamkonda教授說,，“瘢痕形成和愈合是損傷導致的兩個一系列不同的生物過程,。在這項研究中，我們證實通過在損傷之后馬上操縱免疫系統,，我們能夠將這種系統偏向愈合,，從而激活體內自然的修復機制。”
除了神經之外,，研究人員相信他們的技術可能也有助于再生諸如骨組織之類的其他組織,。相關研究結果于2012年9月26日在線發(fā)表在Biomaterials期刊上，論文標題為“Effect of modulating macrophage phenotype on peripheral nerve repair”,。
博士生Nassir Mokarram 說,，在損傷發(fā)生之后,，在損傷位點集結的巨噬細胞像樂隊的指揮者一樣發(fā)揮作用，控制著移除受損組織的過程,，從而為修復奠定基礎,，并促進細胞和基質物質(matrix material)。將巨噬細胞轉化為促進愈合的表型,，這種表型的巨噬細胞能夠分泌促進損傷愈合的化合物，從而給許多其他過程提供信號,。
Mokarram說,，“如果人們真正地想改變從產生瘢痕組織到組織再生的活性，那么人們需要靶向巨噬細胞,。我們認為巨噬細胞能夠促進受損神經愈合,。”
眾所周知，巨噬細胞在受損位點導致炎癥產生中發(fā)揮著作用,。巨噬細胞和其他免疫系統組分抵抗感染和移除死亡的組織,，并且經常產生阻止神經再生的瘢痕組織。然而,，這些巨噬細胞依賴于它們接收的信號而能夠以幾種不同的表型存在,。在這些巨噬細胞表型中，存在兩類促進神經愈合的表型：M2a和M2c,。
在這項研究中,，Bellamkonda研究團隊在模式動物中使用白細胞介素-4(interleukin 4, IL-4)將巨噬細胞轉變?yōu)榇龠M愈合的表型。他們放置一塊釋放IL-4到中空的聚合物神經導管(polymeric nerve guide)的凝膠,，并且這些神經導管與已切斷的動物坐骨神經的末端相連接,，其中這些切斷的動物坐骨神經需要生長越過15毫米的縫隙才能獲得再生。 IL-4能夠在這些神經導管中持續(xù)存在24小時或者更短的時間,，而在這么短的時間里對神經組織的生長沒有直接影響,。
在損傷發(fā)生三周之后，這些釋放IL-4的神經導管幾乎充滿再生的軸突之中,。這些經過處理的神經導管導致神經再生的水平將近是對照管道中的20多倍,，其中對照管道含有沒有經過IL-4處理的巨噬細胞。
如今,，研究人員正在開發(fā)這項技術以便確定在損傷發(fā)生后多久就應接受巨噬細胞治療以及多大濃度的IL-4將是最有效的,。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.08.050
PMC:
PMID:
Effect of modulating macrophage phenotype on peripheral nerve repair
Nassir Mokarram, Alishah Merchant, Vivek Mukhatyar, Gaurangkumar Patel, Ravi V. Bellamkonda
Peripheral nerve repair across long gaps remains clinically challenging despite progress made with autograft transplantation. While scaffolds that present trophic factors and extracellular matrix molecules have been designed, matching the performance of autograft-induced repair has been challenging. In this study, we explored the effect of cytokine mediated ‘biasing’ of macrophage phenotypes on Schwann cell (SC) migration and axonal regeneration in vitro and in vivo. Macrophage phenotype was successfully modulated by local delivery of either Interferon-gamma (IFN-γ) or Interleukin-4 (IL-4) within polymeric nerve guidance channels, polarizing them toward pro-inflammatory (M1) or pro-healing (M2a and M2c) phenotypes, respectively. The initial polarization of macrophages to M2a and M2c phenotype results in enhanced SC infiltration and substantially faster axonal growth in a critically-sized rat sciatic nerve gap model (15 mm). The ratio of pro-healing to pro-inflammatory population of macrophages (CD206+/CCR7+), defined as regenerative bias, demonstrates a linear relationship with the number of axons at the distal end of the nerve scaffolds. The present results clearly suggest that rather than the extent of macrophage presence, their specific phenotype at the site of injury regulates the regenerative outcomes.
