美國斯克利普斯研究所發(fā)現(xiàn)了一個大腦的新通路，在大腦處理信息的過程中扮演著重要的作用,。他們的研究還探討了這個通路的不平衡會如何引起人類的感知異常,。同時,研究還表明這個路徑的失衡可能引發(fā)人類認(rèn)知能力異常.相關(guān)研究結(jié)果刊登在Cell雜志上,。
這項研究關(guān)注的重點是一種叫做HDAC4的蛋白質(zhì)的活動,。研究者們發(fā)現(xiàn)，某些基因?qū)τ谏窠?jīng)細(xì)胞之間的溝通是非常重要的,，而HDAC4則對于規(guī)范這些基因至關(guān)重要,。
“我們發(fā)現(xiàn)，HDAC4會抑制這些基因,，而它的作用被回路中的其他神經(jīng)細(xì)胞所控制,。”參與研究的助理教授Anton Maximov說。
神經(jīng)突觸是神經(jīng)細(xì)胞之間交流信息的連接點,，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜,，由幾百個基因構(gòu)成。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞從其他神經(jīng)細(xì)胞接收到輸入信息時,，會涉及到許多基因,，包括被視覺、聽覺和嗅覺等感官激發(fā)起來的基因,。這個過程會影響神經(jīng)回路的形成,，在學(xué)習(xí)和記憶過程發(fā)揮重要的作用。
Maximov實驗室希望了解,，突觸是如何形成和被管理的,。以前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有一些非常重要的因素，但是Maxomov認(rèn)為還有許多問題沒有解決,。例如,，大多數(shù)與突觸相關(guān)的基因在胚胎期的大腦中都是沉默的，不會從外界直接接收感覺輸入信息,。這些基因在出生后不久就會活躍起來,，而科學(xué)家對這個過程背后的機(jī)制知之甚少。
Richard Sando III是Maximov實驗室的一員,，是這項研究的第一作者,。他說，研究團(tuán)隊對IIa型組蛋白很感興趣,，包括HDAC4,。其中部分原因是這些蛋白對于管理非神經(jīng)組織的轉(zhuǎn)錄非常重要。
他說,，“IIa型組蛋白能夠根據(jù)不同的信號改變細(xì)胞定位,。這意味著，在神經(jīng)細(xì)胞中,，HDAC4從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)可能是突觸活動引起的,。我們發(fā)現(xiàn)，那些無法接收大腦刺激信號的小鼠的神經(jīng)細(xì)胞核中都積累了大量HDAC4。但是我們的發(fā)現(xiàn)真正令人激動的地方在于,，細(xì)胞核中的HDAC4會抑制與溝通和記憶有關(guān)的基因,。”
為了更加了解HDAC4在大腦中的功能，研究團(tuán)隊希望研究它在小鼠大腦中的作用,。但是,，科學(xué)家首先必須克服一個技術(shù)障礙——HDAC4似乎還可以使神經(jīng)細(xì)胞免于凋亡，所以如果將這種基因完全滅活,，可能會引起神經(jīng)退行性變,。為了解決這個問題，研究團(tuán)隊培養(yǎng)了攜帶變異HDAC4的小鼠,。這種變異會抑制神經(jīng)活動的轉(zhuǎn)錄。
該團(tuán)隊最近還公布了一項人類基因研究,，把人類HDAC4的變異與一種罕見的智力缺陷聯(lián)系在一起,。
“這些人類變異產(chǎn)生的蛋白質(zhì)與我們在小鼠大腦中植入的變異類似，”Maximov說,。“而且,，我們的研究發(fā)現(xiàn)，這些小鼠都不能像正常小鼠那樣學(xué)習(xí)和回憶,。”（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1016/j.cell.2012.09.037
PMC:
PMID:
HDAC4 Governs a Transcriptional Program Essential for Synaptic Plasticity and Memory
Sando R 3rd, Gounko N, Pieraut S, Liao L, Yates J 3rd, Maximov A.
Neuronal activity influences genes involved in circuit development and information processing. However, the molecular basis of this process remains poorly understood. We found that HDAC4, a histone deacetylase that shuttles between the nucleus and cytoplasm, controls a transcriptional program essential for synaptic plasticity and memory. The nuclear import of HDAC4 and its association with chromatin is negatively regulated by NMDA receptors. In the nucleus, HDAC4 represses genes encoding constituents of central synapses, thereby affecting synaptic architecture and strength. Furthermore, we show that a truncated form of HDAC4 encoded by an allele associated with mental retardation is a gain-of-function nuclear repressor that abolishes transcription and synaptic transmission despite the loss of the deacetylase domain. Accordingly, mice carrying a mutant that mimics this allele exhibit deficits in neurotransmission, spatial learning, and memory. These studies elucidate a mechanism of experience-dependent plasticity and define the biological role of HDAC4 in the brain.
