2012年12月6日訊 /生物谷BIOON/ --盡管研究人員盡了最大努力,，但目前仍沒有藥物可以減緩或扭轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏病,。阿爾茨海默氏病是一種漸進和致命的神經(jīng)退行性疾病,。今天,，Gladstone研究所的科學(xué)家們提出了一種新的研究途徑，有可能改變這一切,。
在最新一期的Neuron雜志上,，Robert Mahley博士在分子和細(xì)胞水平闡述了一個重要的蛋白質(zhì)載脂蛋白E4在促進老年癡呆癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。
當(dāng)前,，超過540萬美國人患有阿爾茨海默氏癥,，每年的醫(yī)療費用高達200億美元。據(jù)專家估計,，到2050年,，將有1600萬美國人患阿爾茨海默氏癥。然而,，最令人擔(dān)憂的是每一個晚期階段臨床試驗的阿爾茨海默氏癥藥物,，即使是那些在臨床前研究中有療效的均以失敗告終。因此，研究人員正在檢查所有潛在的生物指標(biāo),。
大多數(shù)研究都集中在與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的兩個關(guān)鍵蛋白,，β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。Aβ和tau蛋白積聚在這些患者的大腦中,，但阿爾茨海默氏癥是一個眾多分子參與的復(fù)雜疾病,。臨床試驗中針對Aβ和tau蛋白的藥物尚未獲得成功，而研究人員新近發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E4（apoE4）或許也是疾病的治療靶標(biāo)之一,。
ApoE4蛋白是由基因ApoE4生成的,。ApoE4有兩個其他亞型或變種，ApoE2和ApoE3,，都各自影響疾病的發(fā)展,。ApoE4長期以來被認(rèn)為與阿爾茨海默氏癥風(fēng)險增加相關(guān)聯(lián)，而其他兩個變體與疾病低風(fēng)險相關(guān)聯(lián),。ApoE4也被證實與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森氏癥和多發(fā)性硬化癥等相關(guān),。
即使載脂蛋白E4與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，但載脂蛋白E基因本身正常的腦功能中也起著至關(guān)重要的作用,。
APOE蛋白質(zhì)是極其重要的,，因為它可以幫助修復(fù)損傷的腦細(xì)胞。當(dāng)腦細(xì)胞或神經(jīng)元被破壞或因壓力而創(chuàng)傷,，他們產(chǎn)生的載脂蛋白E基因可以幫助修復(fù)損害,。
然而，載脂蛋白E4形成的蛋白質(zhì)不像ApoE2或APOE3,，其折疊方式可能會導(dǎo)致疾病,。神經(jīng)元ApoE4的產(chǎn)生可以引發(fā)了一連串的事件，隨著時間的推移,，有時會導(dǎo)致神經(jīng)元變性和細(xì)胞死亡,。例如，有證據(jù)表明當(dāng)載脂蛋白E4產(chǎn)生時,，一種酶剪了蛋白質(zhì)的某一片段,，產(chǎn)生的apoE4片段可以破壞細(xì)胞的正常功能。
ApoE4也中斷了正常細(xì)胞清除多余Aβ的功能,。其結(jié)果是,，Aβ繼續(xù)聚集毒害細(xì)胞，損害神經(jīng)元功能,。這種復(fù)雜的多層次的機制也許可以解釋為什么靶向Aβ和tau的藥物都失敗了,。
但是，如果我們糾正載脂蛋白E4蛋白的形狀,，我們可以有一個真正的機會減慢甚至停止疾病發(fā)展,。為實現(xiàn)這些目標(biāo),，研究人員已經(jīng)開發(fā)候選藥物轉(zhuǎn)換載脂蛋白E4的分子結(jié)構(gòu)和功能。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1016/j.neuron.2012.11.020
PMC:
PMID:
Apolipoprotein E Sets the Stage: Response to Injury Triggers Neuropathology.
Robert W. Mahley, Yadong Huang
Apolipoprotein (apo) E4 is the major genetic risk factor for Alzheimer’s disease and is associated with poor clinical outcome following traumatic brain injury and other neuropathological disorders. Protein instability and an isoform-specific apoE property called domain interaction are responsible for these neuropathological effects. ApoE4 is the most neurotoxic isoform and can induce neuropathology through various cellular pathways. Neuronal damage or stress induces apoE synthesis as part of the repair response; however, when apoE4 is expressed in neurons, its unique conformation makes it susceptible to proteolysis, resulting in the generation of neurotoxic fragments. These fragments cause pathological mitochondrial dysfunction and cytoskeletal alterations. Here, we review data supporting the hypothesis that apoE4 (> apoE3 > apoE2) has direct neurotoxic effects and highlight studies showing that blocking domain interaction reverses these detrimental effects.
