由美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院,、波恩大學(xué)和德國(guó)先進(jìn)歐洲學(xué)習(xí)與研究中心的研究人員組成的一個(gè)國(guó)際研究小組,，在新研究中證實(shí)一個(gè)眾所周知的免疫炎癥過(guò)程在阿爾茨海默氏癥的病理學(xué)中發(fā)揮了重要的作用,。這一過(guò)程導(dǎo)致生成了成熟的促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β（IL-1B），與機(jī)體抵御感染相關(guān),，因此被確立為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)臨床靶點(diǎn),。這一發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)指出了破壞IL-1B生成的藥物，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物,，或許有利于阿爾茨海默氏癥患者,。
醫(yī)學(xué)和微生物學(xué)及生理系統(tǒng)學(xué)教授、感染性疾病和免疫學(xué)主任Douglas T. Golenbock 博士說(shuō)：“這一研究發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默氏癥患者提供了一個(gè)重要的新臨床靶點(diǎn),。多年來(lái),，我們已經(jīng)知道與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的斑塊周?chē)行∩窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。但我們并不知道炎癥在這一疾病的進(jìn)程中所起的作用,。發(fā)現(xiàn)這一關(guān)聯(lián),，我們獲得了可能識(shí)別和攻擊這一可怕疾病的新途徑。”
阿爾茨海默氏癥是最常見(jiàn)的一種癡呆形式,，這一神經(jīng)退行性疾病可造成記憶喪失,、認(rèn)知功能受損，并最終導(dǎo)致死亡,。據(jù)預(yù)測(cè),，到2050年，每85人中就有1人罹患這一疾病,。當(dāng)前還沒(méi)有有效的治療,。
阿爾茨海默氏癥的一個(gè)關(guān)鍵生理學(xué)成分，就是存在于細(xì)胞外的斑塊,，其主要由β淀粉樣肽構(gòu)成,，積聚在大腦之中。這些斑塊被認(rèn)為是有毒的,，是鄰近神經(jīng)元死亡和皮質(zhì)損失的主要原因,。在短期記憶中發(fā)揮重要作用的海馬是大腦受到阿爾茨海默氏癥損害的第一個(gè)區(qū)域,。
在以往的研究中，Golenbock和同事們確定：當(dāng)附近的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞接觸到β-淀粉樣蛋白纖維時(shí),，細(xì)胞培養(yǎng)物中的神經(jīng)元會(huì)死亡,。通常情況下，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)消除中樞神經(jīng)細(xì)胞中的斑塊,、受損神經(jīng)元和傳染源,。β淀粉樣肽會(huì)通過(guò)激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生成包括細(xì)胞因子在內(nèi)的神經(jīng)毒化合物，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥,。然而在阿爾茨海默氏癥患者中,，這一過(guò)程是如何被激活的，研究人員并不清楚,。
Golenbock實(shí)驗(yàn)室早前的研究表明,，β淀粉樣肽可以通過(guò)激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的一個(gè)多蛋白受體復(fù)合物——NLRP3炎性體（inflammasome），來(lái)誘導(dǎo)IL-1B生成,。NLRP3炎性體能夠識(shí)別β淀粉樣肽,，其與痛風(fēng)和石棉肺等幾種慢性炎癥性疾病有關(guān)聯(lián)。通過(guò)檢測(cè)阿爾茨海默氏癥組織樣本,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)“每個(gè)細(xì)胞樣本都有炎性體激活跡象,，強(qiáng)烈表明，它們正在生成IL-1B,，” Golenbock說(shuō),。
“結(jié)合我們?cè)缜暗难芯浚鋸?qiáng)烈地表明NLRP3和caspase-1在生成IL-1B中發(fā)揮作用,，促進(jìn)了阿爾茨海默氏癥疾病進(jìn)程,，” Golenbock說(shuō)。
為了評(píng)估NLRP3和caspase-1對(duì)于生物體阿爾茨海默氏癥的確切影響,，研究人員記錄了小鼠模型的認(rèn)知功能和記憶,，這些小鼠表達(dá)與家族性阿爾茨海默氏癥相關(guān)的基因，而存在NLRP3或caspase-1缺陷,，研究人員還將它們與具有完整免疫系統(tǒng)的阿爾茨海默氏癥小鼠進(jìn)行了比較,。當(dāng)研究人員對(duì)NLRP3或caspase-1突變小鼠進(jìn)行阿爾茨海默氏癥記憶測(cè)試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)動(dòng)物表現(xiàn)出更好的記憶,，似乎免于記憶喪失,。然而，正常水平表達(dá)NLRP3 和caspase-1的阿爾茨海默氏癥小鼠則表現(xiàn)與阿爾茨海默氏癥一致的癥狀,。進(jìn)一步的檢測(cè)揭示,，NLRP3 和caspase-1缺陷小鼠顯示β-淀粉樣斑塊減少，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除β淀粉樣蛋白的能力提高,。
研究還揭示,，相比顯示癥狀的小鼠,，在NLRP3或caspase-1缺陷小鼠中激活I(lǐng)L-1水平降低。由于NLRP3和caspase-1缺乏,，這些小鼠生成了較少的IL-1,。這些缺陷似乎促進(jìn)了一種小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表型的形成,，能夠更好地代謝和消除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿爾茨海默氏癥斑塊,。
Golenbock 說(shuō)：“這些結(jié)果表明，敲除NLRP3,、caspase-1或成熟IL-1B有可能代表了一種新型的阿爾茨海默氏癥治療干預(yù),。有可能阻斷NLRP3或IL-1B的藥物，包括一些已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或上市的藥物,，能夠提供一些益處,。”
“關(guān)鍵的地方在于，藥物能夠破壞多少NLRP3或IL-1B的生成,。我相信僅破壞90%都是不夠的,，或許必須要接近100%。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11729
PMC:
PMID:
NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice
Michael T. Heneka, Markus P. Kummer, Andrea Stutz, Andrea Delekate, Stephanie Schwartz, Ana Vieira-Saecker, Angelika Griep, Daisy Axt, Anita Remus, Te-Chen Tzeng,Ellen Gelpi, Annett Halle, Martin Korte, Eicke Latz & Douglas T. Golenbock
Alzheimer’s disease is the world’s most common dementing illness. Deposition of amyloid-β peptide drives cerebral neuroinflammation by activating microglia1, 2. Indeed, amyloid-β activation of the NLRP3 inflammasome in microglia is fundamental for interleukin-1β maturation and subsequent inflammatory events3. However, it remains unknown whether NLRP3 activation contributes to Alzheimer’s disease in vivo. Here we demonstrate strongly enhanced active caspase-1 expression in human mild cognitive impairment and brains with Alzheimer’s disease, suggesting a role for the inflammasome in this neurodegenerative disease. Nlrp3−/− or Casp1−/− mice carrying mutations associated with familial Alzheimer’s disease were largely protected from loss of spatial memory and other sequelae associated with Alzheimer’s disease, and demonstrated reduced brain caspase-1 and interleukin-1β activation as well as enhanced amyloid-β clearance. Furthermore, NLRP3 inflammasome deficiency skewed microglial cells to an M2 phenotype and resulted in the decreased deposition of amyloid-β in the APP/PS1 model of Alzheimer’s disease. These results show an important role for the NLRP3/caspase-1 axis in the pathogenesis of Alzheimer’s disease, and suggest that NLRP3 inflammasome inhibition represents a new therapeutic intervention for the disease.
