由美國麻省大學醫(yī)學院,、波恩大學和德國先進歐洲學習與研究中心的研究人員組成的一個國際研究小組，在新研究中證實一個眾所周知的免疫炎癥過程在阿爾茨海默氏癥的病理學中發(fā)揮了重要的作用,。這一過程導致生成了成熟的促炎性細胞因子白細胞介素1β（IL-1B）,，與機體抵御感染相關，因此被確立為類風濕性關節(jié)炎的一個臨床靶點,。這一發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)指出了破壞IL-1B生成的藥物,，例如類風濕性關節(jié)炎藥物，或許有利于阿爾茨海默氏癥患者,。
醫(yī)學和微生物學及生理系統(tǒng)學教授,、感染性疾病和免疫學主任Douglas T. Golenbock 博士說：“這一研究發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默氏癥患者提供了一個重要的新臨床靶點。多年來,，我們已經(jīng)知道與阿爾茨海默氏癥相關的斑塊周圍有小神經(jīng)膠質細胞,。但我們并不知道炎癥在這一疾病的進程中所起的作用,。發(fā)現(xiàn)這一關聯(lián)，我們獲得了可能識別和攻擊這一可怕疾病的新途徑,。”
阿爾茨海默氏癥是最常見的一種癡呆形式,，這一神經(jīng)退行性疾病可造成記憶喪失、認知功能受損,，并最終導致死亡,。據(jù)預測，到2050年,，每85人中就有1人罹患這一疾病,。當前還沒有有效的治療。
阿爾茨海默氏癥的一個關鍵生理學成分,，就是存在于細胞外的斑塊，其主要由β淀粉樣肽構成,，積聚在大腦之中,。這些斑塊被認為是有毒的，是鄰近神經(jīng)元死亡和皮質損失的主要原因,。在短期記憶中發(fā)揮重要作用的海馬是大腦受到阿爾茨海默氏癥損害的第一個區(qū)域,。
在以往的研究中，Golenbock和同事們確定：當附近的小神經(jīng)膠質細胞接觸到β-淀粉樣蛋白纖維時,，細胞培養(yǎng)物中的神經(jīng)元會死亡,。通常情況下，小神經(jīng)膠質細胞負責消除中樞神經(jīng)細胞中的斑塊,、受損神經(jīng)元和傳染源,。β淀粉樣肽會通過激活小神經(jīng)膠質細胞生成包括細胞因子在內(nèi)的神經(jīng)毒化合物，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥,。然而在阿爾茨海默氏癥患者中,，這一過程是如何被激活的，研究人員并不清楚,。
Golenbock實驗室早前的研究表明,，β淀粉樣肽可以通過激活小神經(jīng)膠質細胞中的一個多蛋白受體復合物——NLRP3炎性體（inflammasome），來誘導IL-1B生成,。NLRP3炎性體能夠識別β淀粉樣肽,，其與痛風和石棉肺等幾種慢性炎癥性疾病有關聯(lián)。通過檢測阿爾茨海默氏癥組織樣本,，科學家們發(fā)現(xiàn)“每個細胞樣本都有炎性體激活跡象,，強烈表明，它們正在生成IL-1B,，” Golenbock說,。
“結合我們早前的研究,，其強烈地表明NLRP3和caspase-1在生成IL-1B中發(fā)揮作用，促進了阿爾茨海默氏癥疾病進程,，” Golenbock說,。
為了評估NLRP3和caspase-1對于生物體阿爾茨海默氏癥的確切影響，研究人員記錄了小鼠模型的認知功能和記憶,，這些小鼠表達與家族性阿爾茨海默氏癥相關的基因,，而存在NLRP3或caspase-1缺陷，研究人員還將它們與具有完整免疫系統(tǒng)的阿爾茨海默氏癥小鼠進行了比較,。當研究人員對NLRP3或caspase-1突變小鼠進行阿爾茨海默氏癥記憶測試時,，他們發(fā)現(xiàn)動物表現(xiàn)出更好的記憶，似乎免于記憶喪失,。然而,，正常水平表達NLRP3 和caspase-1的阿爾茨海默氏癥小鼠則表現(xiàn)與阿爾茨海默氏癥一致的癥狀。進一步的檢測揭示,，NLRP3 和caspase-1缺陷小鼠顯示β-淀粉樣斑塊減少,，小神經(jīng)膠質細胞清除β淀粉樣蛋白的能力提高。
研究還揭示,，相比顯示癥狀的小鼠,，在NLRP3或caspase-1缺陷小鼠中激活IL-1水平降低。由于NLRP3和caspase-1缺乏,，這些小鼠生成了較少的IL-1,。這些缺陷似乎促進了一種小神經(jīng)膠質細胞表型的形成，能夠更好地代謝和消除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿爾茨海默氏癥斑塊,。
Golenbock 說：“這些結果表明,，敲除NLRP3、caspase-1或成熟IL-1B有可能代表了一種新型的阿爾茨海默氏癥治療干預,。有可能阻斷NLRP3或IL-1B的藥物,，包括一些已經(jīng)進入臨床實驗或上市的藥物，能夠提供一些益處,。”
“關鍵的地方在于,，藥物能夠破壞多少NLRP3或IL-1B的生成。我相信僅破壞90%都是不夠的,，或許必須要接近100%,。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11729
PMC:
PMID:
NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice
Michael T. Heneka, Markus P. Kummer, Andrea Stutz, Andrea Delekate, Stephanie Schwartz, Ana Vieira-Saecker, Angelika Griep, Daisy Axt, Anita Remus, Te-Chen Tzeng,Ellen Gelpi, Annett Halle, Martin Korte, Eicke Latz & Douglas T. Golenbock
Alzheimer’s disease is the world’s most common dementing illness. Deposition of amyloid-β peptide drives cerebral neuroinflammation by activating microglia1, 2. Indeed, amyloid-β activation of the NLRP3 inflammasome in microglia is fundamental for interleukin-1β maturation and subsequent inflammatory events3. However, it remains unknown whether NLRP3 activation contributes to Alzheimer’s disease in vivo. Here we demonstrate strongly enhanced active caspase-1 expression in human mild cognitive impairment and brains with Alzheimer’s disease, suggesting a role for the inflammasome in this neurodegenerative disease. Nlrp3−/− or Casp1−/− mice carrying mutations associated with familial Alzheimer’s disease were largely protected from loss of spatial memory and other sequelae associated with Alzheimer’s disease, and demonstrated reduced brain caspase-1 and interleukin-1β activation as well as enhanced amyloid-β clearance. Furthermore, NLRP3 inflammasome deficiency skewed microglial cells to an M2 phenotype and resulted in the decreased deposition of amyloid-β in the APP/PS1 model of Alzheimer’s disease. These results show an important role for the NLRP3/caspase-1 axis in the pathogenesis of Alzheimer’s disease, and suggest that NLRP3 inflammasome inhibition represents a new therapeutic intervention for the disease.
