在我們的大腦深處,一群干細(xì)胞時刻準(zhǔn)備著在最需要它們的時間和地點產(chǎn)生新的腦細(xì)胞和神經(jīng)元.當(dāng)處于永久性的準(zhǔn)備狀態(tài)時,它們隨時準(zhǔn)備分化為當(dāng)我們的細(xì)胞衰老或遭受損傷時可能需要的任何一種類型的神經(jīng)元.
如今,在一項新的研究[1]中,來自美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示出這群干細(xì)胞維持這種狀態(tài)的一個關(guān)鍵性途徑：通過內(nèi)部"大掃除",清除這些細(xì)胞內(nèi)的垃圾,從而讓它們自己保持干細(xì)胞狀態(tài).他們在小鼠體內(nèi)證實一種被稱作FIP200(focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kD, 即分子量大小為200kD的黏著斑激酶家族相互作用蛋白)的特定蛋白控制著神經(jīng)干細(xì)胞中的這種清除過程.缺乏FIP200時,這些關(guān)鍵性的干細(xì)胞遭受著它們自己的廢棄物的損害,并且它們變成其他類型的細(xì)胞的能力也降低了.相關(guān)研究結(jié)果于2013年3月31日在線發(fā)表在Nature Neuroscience 期刊上,論文標(biāo)題為"FIP200 is required for maintenance and differentiation of postnatal neural stem cells".
這是首次證實這種被稱作自吞噬(autophagy)的細(xì)胞自我清除過程在神經(jīng)干細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用.這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為何衰老的大腦和神經(jīng)系統(tǒng)更容易患病或遭受永久性損傷：這是因為細(xì)胞的自吞噬速度下降阻止身體派遣干細(xì)胞來替換受損或患病的細(xì)胞.如果這些在小鼠體內(nèi)的發(fā)現(xiàn)也適用于人體的話,那么這項研究可能提供新的方法來預(yù)防或治療神經(jīng)疾病.
在一項相關(guān)的發(fā)表在Autophagy期刊上的綜述性論文[2]中,密歇根大學(xué)科學(xué)家們和來自世界各地的同事們討論了越來越多的證據(jù)證實自吞噬在胚胎干細(xì)胞、多種類型的組織干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用.
隨著科學(xué)家們繼續(xù)開發(fā)基于干細(xì)胞的療法,人們將更加深入地理解自吞噬在保持干細(xì)胞的健康和分化為不同類型細(xì)胞的能力上發(fā)揮著重要作用.
論文通訊作者Jun-Lin Guan博士說,"我們已很好地理解神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生新的神經(jīng)元的過程和這種過程的重要性,但是在分子水平上,這種過程的機制尚不明確.在這項研究中,我們證實自吞噬在神經(jīng)干細(xì)胞維持和分化中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,并證實它發(fā)揮作用的機制."
他說,通過自吞噬,神經(jīng)干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的水平,其中ROS能夠在神經(jīng)干細(xì)胞駐留的大腦區(qū)域中的低氧環(huán)境內(nèi)堆積.異常高水平的ROS能夠?qū)е律窠?jīng)干細(xì)胞開始分化.
2010年,研究人員已證實FIP200在另一種被稱作造血干細(xì)胞的干細(xì)胞中也發(fā)揮著重要作用.在這種干細(xì)胞中,剔除編碼FIP200的基因?qū)е滤鼈兇罅糠至?并且最終被耗竭.但在當(dāng)前的這項新的研究中,他們證實剔除FIP200基因?qū)е律窠?jīng)干細(xì)胞死亡和ROS水平上升,而且只有加入抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)才能抵消這些影響.
Guan說,明顯的是,自吞噬在多種類型的干細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用.在那篇發(fā)表在Autophagy期刊上的綜述性論文中,研究人員詳細(xì)地討論了科學(xué)家們當(dāng)前已知的這種過程在造血干細(xì)胞,、神經(jīng)干細(xì)胞,、腫瘤干細(xì)胞、心臟干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞中的作用.
研究人員當(dāng)前也正在研究自吞噬在乳腺癌干細(xì)胞中的作用,這是因為在這種腫瘤干細(xì)胞中,剔除FIP200會影響腫瘤抑制基因p53的活性.此外,他們將研究除了FIP200之外,p53和另一種自吞噬過程的關(guān)鍵性蛋白組分 p62在神經(jīng)干細(xì)胞自我更新和分化中的重要性.（生物谷Bioon.com）
DOI: 3/article/24132
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FIP200 is required for maintenance and differentiation of postnatal neural stem cells
Chenran Wang,Chun-Chi Liang,Z Christine Bian,Yuan Zhu & Jun-Lin Guan
Despite recent studies showing that inhibition of autophagy depletes the hematopoietic stem cell pool and increases intracellular reactive oxygen species (ROS), it remains unknown whether autophagy is essential in the maintenance of other stem cells. Moreover, it is unclear whether and how the aberrant ROS increase causes depletion of stem cells. Here we report that ablation of FIP200 (also known as Rb1cc1), a gene essential for autophagy induction in mammalian cells, results in a progressive loss of neural stem cells (NSCs) and impairment in neuronal differentiation specifically in the postnatal brain, but not the embryonic brain, in mice. The defect in maintaining the postnatal NSC pool was caused by p53-dependent apoptotic responses and cell cycle arrest. However, the impaired neuronal differentiation was rescued by treatment with the antioxidant N-acetylcysteine but not by p53 inactivation. These data reveal that FIP200-mediated autophagy contributes to the maintenance and functions of NSCs through regulation of oxidative state.
