加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們新發(fā)現(xiàn)了,一度被認(rèn)為是“垃圾”的一類特殊的DNA在大腦發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的作用,并可能參與了一些致命性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病.
他們?cè)谛∈竽Ｐ椭蝎@得的這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)激起未來(lái)科學(xué)家們對(duì)這些被曾忽視的長(zhǎng)鏈基因組DNA的研究.
圖1 在發(fā)育的小鼠大腦中,熒光分子追蹤了存在的lncRNAs分子以及受它們影響的基因
雖然研究人員已經(jīng)通過(guò)各種基因組項(xiàng)目確定了由基因編碼的許多蛋白質(zhì)的功能,但是大部分的DNA并不屬于編碼蛋白質(zhì)的基因.UCSF的科學(xué)家們說(shuō),隨著基因組基因的發(fā)現(xiàn),這些被認(rèn)為是垃圾DNA的組分一度被科研人員放置一邊而忽視掉了.
在這項(xiàng)研究中,UCSF小組研究了名為長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, lncRNA)的分子,它與其他的RNA一樣,都是通過(guò)相同的方式以DNA為模板產(chǎn)生.
神經(jīng)外科學(xué)副教授Daniel Lim是這篇文章的資深作者,他說(shuō)：“這些神秘的RNA分子在大腦中的功能才剛剛被發(fā)現(xiàn).”這篇文章的結(jié)果被發(fā)表在4月11日的Cell Stem Cell雜志上.
文章的第一作者Alexander Ramos進(jìn)行了大量的計(jì)算機(jī)分析,建立了細(xì)胞內(nèi)lncRNAs與基因激活之間的聯(lián)系.
Ramos特別觀察了與特定發(fā)育途徑或某些疾病進(jìn)展相關(guān)的模式.他們發(fā)現(xiàn)了88個(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNAs與一種致命性神經(jīng)退行性疾病亨廷頓氏舞蹈病之間的聯(lián)系.另外,他們還發(fā)現(xiàn)了這群特殊的長(zhǎng)鏈RNAs與阿爾茨海默病,、痙攣,、重度抑郁癥和各種癌癥之間也存在相對(duì)較弱的聯(lián)系.
Lim說(shuō)：“Alex是該小組中首個(gè)提出這一研究思路的人,他做了大量的實(shí)驗(yàn),并將這些結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的工作聯(lián)系了起來(lái).”
LncRNA和mRNA
與mRNA被翻譯成蛋白質(zhì)不同,lncRNA分子不能編碼蛋白質(zhì).這一現(xiàn)實(shí)使科研工作者一度認(rèn)為它們不會(huì)對(duì)細(xì)胞命運(yùn)或活動(dòng)造成任何影響.
而與mRNA相同的是,lncRNA也通過(guò)同樣的方式由DNA轉(zhuǎn)錄而來(lái),它也有獨(dú)特的核酸序列.
證據(jù)顯示,lncRNAs可以將結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)與包含DNA的染色體栓起來(lái),這樣就能在不影響遺傳密碼的情況下間接地影響基因的激活和細(xì)胞的生理機(jī)能.換句話說(shuō),在細(xì)胞內(nèi),lncRNA分子的作用屬于表觀遺傳學(xué)的一部分,它的調(diào)控是在基因以外的,不會(huì)造成DNA序列的改變.
科學(xué)家們重點(diǎn)研究了能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多種細(xì)胞類型的大腦細(xì)胞.他們發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞位于大腦的室下區(qū).在由單基因缺陷導(dǎo)致的亨廷頓氏舞蹈病中,這一大腦區(qū)域中的神經(jīng)元是被破壞了的.
Ramos綜合利用了多種可測(cè)序和分析DNA/RNA的先進(jìn)技術(shù)來(lái)研究染色體上發(fā)生的特殊化學(xué)改變以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的特殊類型細(xì)胞中的lncRNAs.該研究從大約9000個(gè)預(yù)測(cè)的哺乳動(dòng)物lncRNAs中確定了大約2000個(gè)新的lncRNAs.
實(shí)際上,研究人員得到的數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)比這個(gè)多,他們也將對(duì)這些數(shù)據(jù)做進(jìn)一步的探索.UCSF的科學(xué)家們制作了一個(gè)網(wǎng)站,網(wǎng)站中的內(nèi)容是公開(kāi)性的,對(duì)lncRNAs在發(fā)育和疾病方面的作用感興趣的其他科研人員也可以通過(guò)網(wǎng)站查詢到相關(guān)數(shù)據(jù).
Ramos說(shuō)：“這里的數(shù)據(jù)足夠幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究了.它對(duì)于研究長(zhǎng)鏈非編碼RNA、成年大腦中新神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生,、神經(jīng)干細(xì)胞和大腦發(fā)育的科研人員來(lái)說(shuō)應(yīng)該是很有幫助的.”（生物谷Bioon.com）
doi.org/10.1016/j.stem.2013.03.003
PMC:
PMID:
Integration of Genome-wide Approaches Identifies lncRNAs of Adult Neural Stem Cells and Their Progeny In Vivo
Alexander D. Ramos1, 2, 3,Aaron Diaz4, 8,Abhinav Nellore4, 8,Ryan N. Delgado1, 2, 3,Ki-Youb Park1, 2,Gabriel Gonzales-Roybal1, 2,Michael C. Oldham2, 5,Jun S. Song2, 4, 6,Daniel A. Lim1, 2, 7, ,
Long noncoding RNAs (lncRNAs) have been described in cell lines and various whole tissues, but lncRNA analysis of development in vivo is limited. Here, we comprehensively analyze lncRNA expression for the adult mouse subventricular zone neural stem cell lineage. We utilize complementary genome-wide techniques including RNA-seq, RNA CaptureSeq, and ChIP-seq to associate specific lncRNAs with neural cell types, developmental processes, and human disease states. By integrating data from chromatin state maps, custom microarrays, and FACS purification of the subventricular zone lineage, we stringently identify lncRNAs with potential roles in adult neurogenesis. shRNA-mediated knockdown of two such lncRNAs, Six3os and Dlx1as, indicate roles for lncRNAs in the glial-neuronal lineage specification of multipotent adult stem cells. Our data and workflow thus provide a uniquely coherent in vivo lncRNA analysis and form the foundation of a user-friendly online resource for the study of lncRNAs in development and disease.
