近日,，來自波士頓兒童醫(yī)院的科學(xué)家們對小鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的侵入性皮膚感染及其他的嚴(yán)重疼痛性感染所造成的疼痛，似乎并非如從前認(rèn)為的那樣是由于身體免疫反應(yīng)所導(dǎo)致,，而是由這些侵入細(xì)菌自身誘導(dǎo)產(chǎn)生。并且,，他們的研究證實一旦痛覺神經(jīng)元“感知”這些細(xì)菌,，它們會抑制免疫系統(tǒng)，有可能幫助增強了細(xì)菌的毒力。相關(guān)研究成果發(fā)表在8月21日的《Nature》,。
Nature：細(xì)菌“對話”神經(jīng)元 增加疼痛
這有可能改變醫(yī)生們思考如腦膜炎,、壞死性筋膜炎、泌尿道感染,、齲齒和腸道感染等各種侵入性,、疼痛性感染的方式。
“如果我們能夠阻斷感染組織的疼痛,，并且能阻止痛覺神經(jīng)對免疫系統(tǒng)的所作所為,，可能有助于我們更好地治療細(xì)菌感染，”研究的第一作者,、波士頓兒童F.M. Kirby神經(jīng)生物學(xué)項目部Clifford Woolf博士實驗室神經(jīng)免疫學(xué)家Isaac Chiu說,。
在啟動這項研究之前，Chiu和共同作者Christian A. Von Hehn博士曾將感覺神經(jīng)元與免疫細(xì)胞放在一個培養(yǎng)皿中培養(yǎng),，觀察感染過程中它們?nèi)绾蜗嗷プ饔谩?ldquo;令人驚訝地是,，神經(jīng)元立刻對細(xì)菌做出了反應(yīng)，”Chiu說,。
這激勵了他們轉(zhuǎn)向研究活體皮膚感染模型,，與波士頓兒童醫(yī)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)項目部Michael Carroll博士實驗室的研究生Balthasar Heesters密切合作，第一次利用他們的知識來研究疼痛,。
“發(fā)現(xiàn)痛覺神經(jīng)元一旦受到細(xì)菌激活便會抑制免疫系統(tǒng),，同樣出乎我們的意料之外。我當(dāng)時想它們應(yīng)該是做相反的事情,，”Chiu說,。
為什么激活的痛覺神經(jīng)元會試圖去削弱對感染的免疫反應(yīng)？Chiu猜測,，神經(jīng)元正在致力保護組織免受炎癥免疫反應(yīng)造成的進一步傷害——細(xì)菌可能利用了一種保護性機制來讓它們獲利,。
在這項研究中,，Chiu和同事們檢測了葡萄球菌皮膚感染小鼠的疼痛,、組織腫脹、小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞及活菌數(shù)量,。他們發(fā)現(xiàn)疼痛水平與活菌數(shù)量密切相關(guān),，并在組織腫脹達到最大之前到達高峰，疼痛的原因在于細(xì)菌,，而不是局部的炎癥反應(yīng),。研究小組還證實了細(xì)菌、痛覺神經(jīng)元與免疫系統(tǒng)關(guān)鍵細(xì)胞之間的溝通,。
細(xì)菌“與神經(jīng)元對話”
研究表明,，金黃色葡萄球菌分泌了兩種化合物與感覺神經(jīng)元溝通，誘導(dǎo)疼痛：
·N-甲酰基肽(N-formyl peptides)：研究小組證實,，痛覺神經(jīng)元攜帶著檢測這些肽的受體：FPR1受體,。當(dāng)小鼠不能生成這些受體時，它們的疼痛反應(yīng)減輕,。
·成孔毒素(Pore-forming toxin)：其他毒力細(xì)菌也分泌這些蛋白質(zhì),，它們停靠感覺神經(jīng)末梢,，在細(xì)胞膜上形成大孔讓離子進入到細(xì)胞中,，觸發(fā)神經(jīng)發(fā)出疼痛信息。成孔毒素被稱作為α毒素,，已知可以幫助金黃色葡萄球菌傳播至皮膚和肺,。
這些研究結(jié)果表明，通過阻斷FPR1受體,，阻斷感覺神經(jīng)元上的α毒素 (ADAM10) 受體,，或是通過這些孔傳遞藥物，有可能成為阻斷疼痛信號的新方法,。Chiu說,，這些方法還有可能阻止神經(jīng)元抑制免疫反應(yīng)，但這還有待證實,。
抑制免疫系統(tǒng)
進一步的小鼠實驗表明,，在局部感染位點感覺神經(jīng)元以兩種方式抑制了免疫反應(yīng)，有可能使得細(xì)菌得以繁殖：
·天然免疫：激活的痛覺神經(jīng)元減少了感染第一重要救援者：中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞的流入,。當(dāng)在小鼠體內(nèi)通過遺傳技術(shù)除去這些神經(jīng)元時,，免疫細(xì)胞的數(shù)量增多。研究小組進一步證實,，神經(jīng)元是通過一些肽分子與免疫細(xì)胞對話的,。例如，一種叫做CGRP的分子阻止了巨噬細(xì)胞生成TNF-α,，這一重要的信號可以召集免疫防御對抗細(xì)菌,。
·引流淋巴結(jié)：通常情況下，入侵細(xì)菌的抗原會從感染位點引流到淋巴結(jié),，在那里T細(xì)胞和B細(xì)胞聚集,，產(chǎn)生身體第二波免疫反應(yīng)。研究小組證實,，激活的痛覺神經(jīng)元減少了T細(xì)胞和B細(xì)胞遷移到淋巴結(jié),。在除去痛覺神經(jīng)元的感染小鼠體內(nèi)，淋巴結(jié)中有更多的T細(xì)胞和B細(xì)胞,。
研究人員計劃進一步研究疼痛-細(xì)菌-免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系,，探討能阻斷毒力細(xì)菌感染引起的疼痛,，并可能對抗免疫抑制的治療。
Chiu 總結(jié)說：“我們發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的主要部分并非是感染過程中疼痛的必要條件,，而細(xì)菌自身才是許多疼痛的根源,。在感染過程中治療疼痛，我們或許需要考慮如何阻斷致病元件本身,，而不僅僅是免疫/炎癥信號通路,。我們還發(fā)現(xiàn)激活后的感覺神經(jīng)元調(diào)解了免疫系統(tǒng)。盡管我們還沒有證實,，這表明了毒力菌株能夠引起疼痛,，使得它們可以利用神經(jīng)元來抑制免疫，或許給予了它們一種優(yōu)勢,。”（生物谷Bioon.com）,。
生物谷推薦的英文摘要
Nature doi: 10.1038/nature12479
Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation
Isaac M. Chiu，Balthasar A. Heesters,，Nader Ghasemlou,，Christian A. Von Hehn，F(xiàn)an Zhao,，Johnathan Tran,，Brian Wainger，Amanda Strominger,，Sriya Muralidharan,，Alexander R. Horswill，Juliane Bubeck Wardenburg,，Sun Wook Hwang,，Michael C. Carroll& Clifford J. Woolf
Nociceptor sensory neurons are specialized to detect potentially damaging stimuli， protecting the organism by initiating the sensation of pain and eliciting defensive behaviours. Bacterial infections produce pain by unknown molecular mechanisms,， although they are presumed to be secondary to immune activation. Here we demonstrate that bacteria directly activate nociceptors,， and that the immune response mediated through TLR2， MyD88,， T cells,， B cells， and neutrophils and monocytes is not necessary for Staphylococcus aureus-induced pain in mice. Mechanical and thermal hyperalgesia in mice is correlated with live bacterial load rather than tissue swelling or immune activation. Bacteria induce calcium flux and action potentials in nociceptor neurons,， in part via bacterial N-formylated peptides and the pore-forming toxin α-haemolysin,， through distinct mechanisms. Specific ablation of Nav1.8-lineage neurons,， which include nociceptors,， abrogated pain during bacterial infection， but concurrently increased local immune infiltration and lymphadenopathy of the draining lymph node. Thus,， bacterial pathogens produce pain by directly activating sensory neurons that modulate inflammation,， an unsuspected role for the nervous system in host–pathogen interactions.
